开门红！樊嘉等团队系统总结晚期肝细胞癌的精准治疗

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作者:索菲亚

导语:在过去的十年中，晚期肝细胞癌的系统治疗取得了巨大进展（HCC）。然而，新开发的治疗策略并不普遍成功，肝细胞癌患者通常对这些疗法表现出治疗抗性。精准治疗代表了近年来癌症治疗的范式转变。这种方法利用个体患者独特的分子特征进行个性化治疗，旨在最大限度地提高治疗效果和减少副作用。尽管精确治疗在许多癌症类型中显示出显著的成功，但其在HCC的应用仍处于起步阶段。

2024年2月12日，复旦大学附属中山医院贾凡院士和高强教授与上海交通大学医学院附属仁济医院秦文新研究员和王存研究员在《癌细胞》上发表了题为“晚期肝细胞癌的精准治疗”的长篇综述。我们讨论了HCC精准治疗的关键方面，包括治疗性生物标志物、分子分类和肿瘤微环境的异质性。我们还提出了未来的发展方向，从彻底改变目前的治疗方法到通过功能分析实现个性化治疗，这将加速该领域下一阶段的发展。

https://www . cell . com/cancer-cell/full text/s 1535-6108（24）00012-6

背景

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全身治疗是晚期肝细胞癌的主要治疗方法（HCC）。十多年来，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括索拉非尼和朗伐替尼，一直是唯一的一线治疗选择。2020年IMbrave150三期试验的成功标志着免疫检查点抑制剂（ICI）治疗HCC病新时代的开始。在这项具有里程碑意义的临床试验中，抗PD-L1单克隆抗体（mAb）阿替利珠单抗和抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗的组合在许多临床终点方面优于索拉非尼，包括中位总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。这导致美国美国食品药品监督管理局（FDA）和其他70多个国家的卫生当局迅速批准了这种疗法。同样，与索拉非尼相比，抗PD1单克隆抗体cindilizumab和贝伐珠单抗生物类似物IBI305的联合治疗也为乙肝病毒相关晚期HCC（HBV）患者带来了显著的生存益处。2022年11月，FDA宣布批准抗PDL1单克隆抗体durvalumab和抗CTLA4单克隆抗体tremelimumab的新组合。这种双重免疫检查点抑制疗法在III期喜马拉雅试验中显示出令人印象深刻的治疗效果，为25.2%的晚期HCC患者提供了4年的OS率。

尽管治疗取得了显著进展，但大多数晚期肝细胞癌患者仍存在治疗耐药性和疾病进展。因此，我们希望筛选出最有可能从特定疗法中获益的患者，从而最大限度地发挥潜在效益，减少可避免的毒性并节省医疗资源。尽管已经鉴定了许多潜在的生物标志物来预测HCC的治疗反应，但几乎没有一种被临床实践采用。此外，随着免疫疗法成为标准治疗方法，了解肿瘤微环境（TME）和治疗结果之间的复杂关系变得越来越重要。

摘要

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首先，研究人员总结了晚期肝细胞癌一线疗法的潜在生物标志物，包括Atezolizumab联合贝伐珠单抗、Sintilimab联合IBI305、索拉非尼、Lenvatinib和Durvalumab联合Tremelimumab，特别是来自循环血的生物标志物。

随后，研究人员分析了不同病因对晚期肝细胞癌系统治疗的潜在影响，特别是全身因素（如肥胖）和器官特异性因素（如NAFLD）对免疫治疗结果的影响。基于多维组学的肝癌分子分型有助于筛选潜在治疗靶点和探索新的治疗药物。同时，考虑到免疫治疗在晚期肝癌临床应用中的重要地位，我们解释了肝癌的微环境，并分析了不同免疫细胞亚群的多面性和空位置对免疫治疗的影响。

最后，研究人员预测了晚期肝癌精准治疗的未来发展方向:新型治疗方法（蛋白降解靶向嵌合体、抗体偶联药物和mRNA疫苗等。），由生物标志物驱动的临床试验，以及通过患者来源的肝癌模型进行个体化治疗。

结论

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通过加深我们对HCC分子复杂性的了解，我们正在逐步为更个性化的治疗铺平道路。一个重要的方法是确定已被批准用于肝细胞癌全身治疗的生物标志物。这些生物标志物的发现可以促进“一刀切”疗法向更有针对性的治疗方法转变。分子分类是另一种潜在的指导治疗决策的方法，但临床前和临床应用之间仍有很大差距，需要弥合。我们还对未来发展的几个方向提出了一些看法。最令人兴奋的前景之一可能是功能测定指导疗法。与仅提供间接证据的分子引导治疗不同，功能测定引导治疗可以主动提供最佳治疗方案，从而为患者提供最有利的临床获益。总的来说，我们对HCC治疗的未来持乐观态度，预计个性化治疗将受到越来越多的关注，这最终将有助于改善HCC患者的生存结果。

参考资料:

https://www . cell . com/cancer-cell/full text/s 1535-6108（24）00012-6

注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。