发挥致癌作用！浙江大学梁廷波团队：发现“癌中之王”胰腺癌最新靶点

简介:胰腺导管腺癌（PDAC）是一种因血管发育异常和结缔组织增生而缺乏营养的肿瘤。

2月24日，浙江大学梁廷波团队在Cell Death Discovery杂志上发表了题为“Alyref-Jund-SLC7 A5轴通过epi transcription-metabolism促进胰管Al腺癌进展”的在线出版物。Sm重编程和免疫排空”，该研究阐明了ALYREF的临床意义及其在人类PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通过破坏JunD-SLC7A5-mTORC1轴抑制PDAC细胞增殖并削弱肿瘤免疫逃逸。这些发现为开发PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的疾病之一，只有10-15%的患者适合手术切除。与其他类型的癌症相比，PDAC对化疗相对耐药，其生存获益非常有限。此外，靶向治疗和免疫检查点抑制剂在PDAC治疗中的作用有限。因此，迫切需要探索PDAC新的分子和生物学机制，以确定有效的治疗策略和诊断生物标志物。

高通量测序技术的快速发展揭示了一种新的基因调控机制，即表观基因组。转录组调控编码RNA和非编码RNA的转录后修饰。到目前为止，已经发现了170多种不同类型的RNA修饰，它们影响RNA的功能和稳定性。此外，越来越多的证据表明，表观基因组失衡在肿瘤发生中起着重要作用。最近的研究表明，m5C修饰的mRNA与肿瘤的发生和进展有关。然而，m5C在PDAC的作用仍不清楚，需要进一步研究。

癌细胞的代谢变化满足了营养限制下细胞增殖和生存诱导的生物合成需求。代谢重编程在许多类型的癌症中被广泛观察到，并被认为是肿瘤的一个重要特征。除了作为蛋白质的底物，氨基酸还参与能量供应、氧化还原平衡和核苷酸合成。为了满足指数增长和增殖的需求，肿瘤细胞经常过度表达一些与氨基酸相关的酶或转运蛋白。充足的营养摄入不仅对肿瘤细胞至关重要，对T细胞也是如此。T细胞的激活、分化和增殖伴随着代谢需求的增加。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞在氨基酸摄取方面具有竞争优势，从而削弱了T细胞的功能。由于对氨基酸的依赖性和成瘾性，靶向氨基酸代谢表现出双重抗肿瘤作用，既抑制了癌细胞的恶性特性，又抑制了肿瘤衍生的免疫抑制。因此，胰腺导管腺癌中特定氨基酸调节因子的鉴定为治疗策略提供了新的见解。

研究发现

在这项研究中，研究人员证明了PDAC组织中ALYREF的上调与不良预后和免疫逃逸有关。此外，ALYREF在体内外均可促进PDAC细胞的增殖，并抑制CD8+T细胞的效应功能。在机制方面，研究人员发现ALYREF特异性识别JunD mRNA上的m5C位点并保持其稳定性。随后，JunD转录激活SLC7A5并进一步增强mTORC1信号的活性。此外，上调的SLC7A5促进PDAC细胞摄入过量的氨基酸，同时破坏CD8+T细胞的代谢并限制其功能。该研究揭示了m5C修饰、氨基酸转运和免疫微环境之间的关系。ALYREF可能是PDAC代谢脆弱性和免疫监测的新目标。

研究结果研究成果

总之，该研究阐明了ALYREF的临床意义及其在人类PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通过破坏JunD-SLC7A5-mTORC1轴抑制PDAC细胞增殖并削弱肿瘤免疫逃逸。这些发现为开发PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01862-2