Nature子刊│北京大学曾晖团队开发新的水凝胶，用于骨关节炎治疗

关节内注射治疗药物是治疗骨关节炎（OA）的有效策略，但它受到药物快速扩散的阻碍，因此需要高频注射。因此，需要开发一种生物功能水凝胶来改善递送。

2023年5月31日，北京大学曾晖团队在Nature Communications 发表题为“An injectable liposome-anchored teriparatide incorporated gallic acid-grafted gelatin hydrogel for osteoarthritis treatment”的研究论文，该研究引入了脂质体锚定的特立帕肽（PTH（1-34））掺入没食子酸接枝明胶注射水凝胶（GLP水凝胶）中。研究表明，GLP水凝胶可以在小鼠关节内注射后原位形成，而不会影响膝关节运动。

该研究证明了 GLP 水凝胶中 PTH（1-34）的受控、持续释放。研究发现GLP水凝胶通过调节PI3K/AKT信号通路促进ATDC5细胞增殖并保护IL-1β诱导的ATDC5细胞免受进一步OA进展。此外，研究表明，将水凝胶关节内注射到OA诱导的小鼠模型中可促进糖胺聚糖的合成并保护软骨免受降解，从而支持这种生物材料在OA治疗中的潜力。

骨关节炎（OA）是一种退行性和使人衰弱的关节疾病。临床实践中常用的治疗方法包括使用镇痛药和消炎药，短期内缓解OA症状，但不能逆转OA的进展利用率低，存在全身副作用的潜在风险。然而，作为一种有前途的OA治疗方法，局部给药，如关节内注射，可以最大限度地减少上述问题。在局部给药中，药物载体形式决定了药物释放曲线和关节内注射的频率，因此是一个关键因素。具有良好生物相容性、生物降解性、载药量和控释性能的注射生物材料在OA治疗中显示出相当大的前景，具有微创性，能够保证药物的长期局部释放。

在设计和制造用于OA治疗的可注射生物材料时，应考虑实际OA情况。维持正常关节内环境的策略，例如抑制异常肥大成熟和诱导基质产生，通常被认为是OA治疗的有前途的治疗方式，其可以动员关节腔内的细胞进行OA治疗。理想的可注射生物材料还应具有其他吸引人的特性，例如促进ECM合成，保护正常功能和促进软骨细胞增殖的能力，这将是具有巨大潜力的OA治疗的替代策略。

在可注射的生物材料中，由壳聚糖、明胶、硫酸软骨素、海藻酸盐等天然多糖制成的水凝胶在生物医学应用中显示出潜力。在上述天然多糖中，明胶是一种变性胶原蛋白，许多研究证实了其优点，例如其对软骨细胞的亲和力，以及明胶基水凝胶在治疗OA中的生物相容性。然而，最近研究的重点是改善基于凝胶的可注射水凝胶的机械性能和成软骨促进性能，即通过将共价键引入明胶水凝胶或装载药物进行软骨缺损修复来增加交联密度。尽管有这样的研究努力，但据目前所知，缺乏使用温和简单的制造方法开发基于明胶的可注射水凝胶的研究，该方法可以维持软骨细胞的正常功能并促进关节腔中ECM的合成用于OA治疗。

特立帕肽（PTH（1-34）），甲状旁腺激素的活性重组人肽序列，是美国食品和药物管理局批准的用于骨质疏松症治疗的药物，是一种甲状旁腺激素类似物，除软骨再生外，还刺激软骨细胞增殖和分化。PTH（1-34）抑制关节软骨细胞的终末分化，进而抑制OA的进展，对OA动物的关节软骨和SCB均具有保护作用。此外，已发现关节内注射PTH（1-34）可改善衰老相关OA的膝关节功能。然而，PTH（1-34）的水溶性很高，当溶解在用于关节内注射的平衡盐溶液中时，会导致快速扩散。因此，能够促进加载和控制水溶性PTH（1-34）释放的系统是OA处理的一种有前途的策略。

示意图（图源自Nature Communications ）

该研究利用TG酶联法开发了一种脂质体负载PTH(1-34)的GGA-based可注射水凝胶(GGA@Lipo@PTH(1-34)，并探讨其在OA治疗中的潜在应用。研究(i)表明GLP水凝胶可以通过小鼠关节内注射形成，并且不会影响膝关节运动，(ii)证明在小鼠关节内注射时，PTH(1-34)从GLP水凝胶中持续释放，(iii)验证GLP水凝胶促进ATDC5细胞增殖，并可能通过PI3K/AKT信号通路保护il -1β诱导的ATDC5细胞进一步进展。(iv)证实在DMM小鼠关节内注射GLP水凝胶可以保护软骨免于降解，缓解OA进展，并促进GAG的合成。总体而言，GLP注射水凝胶在OA治疗中显示出巨大的潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38597-0