6月5日,加拿大健康科学院院士、温州医科大学学术副校长宋伟宏院士团队在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=38.104) 联合中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心李家大教授团队发表了题为“CNTNAP2 intracellular domain (CICD) generated by γ-secretase cleavage improves autism-related behaviors”的研究论文,揭示了孤独症风险基因CNTNAP2缺失/突变导致孤独症的分子病理机制。该研究成果为孤独症药物的研发提供了新思路。

孤独症是一种最常见的严重影响儿童健康的神经发育障碍性疾病,主要临床表现包括社会交往障碍、语言沟通障碍、兴趣范围狭窄和重复刻板性行为,目前导致孤独症的发病机制尚不明确。接触蛋白相关蛋白样2的编码基因(Contactin-associated protein-like 2,CNTNAP2)是一个被广泛验证的孤独症易感基因,CNTNAP2基因敲除小鼠(Cntnap2-/-)也表现出孤独症核心症状,其编码的CNTNAP2蛋白定位于神经元突触后膜,属于突触粘附分子(Neurexins)超家族,是一个典型的多结构域I型跨膜蛋白。本研究通过序列分析发现CNTNAP2与APP的跨膜区氨基酸序列有高度的相似性,且包含一个与APP的γ-分泌酶识别位点十分相似的序列(VVIF/VVIA,如下图)。此外,CNTNAP2可以与蛋白水解酶ADAM家族(ADAM22、ADAM23、ADAM11)、LGI家族成员以及MAGUKs(DLGs和MPPs)相互作用,提示CNTNAP2可能经历蛋白酶介导的剪切,释放胞外及胞内结构域行使生物学功能。

△CNTNAP2蛋白质的基本结构及与APP跨膜区氨基酸序列比对图
本研究经过系统分析发现,CNTNAP2经历了两次蛋白酶介导的剪切过程,最初在细胞外区域经历蛋白酶介导的第一次剪切过程,生成可溶性的细胞外结构域和膜锚定的C末端片段(CTF),CTF被γ-分泌酶进一步剪切,释放其胞内结构域(CNTNAP2 intracellular domain,CICD)。此外,在小鼠前额叶皮层定位注射腺相关病毒过表达CICD,可以完全挽救Cntnap2-/-小鼠的社交缺陷、重复刻板行为等孤独症核心表型,提示CICD在孤独症相关行为中起到关键的作用。进一步研究发现,CICD可能通过调节某些转录基因(如CASK)的入核,进一步调节Necdin等下游基因的表达,从而影响神经元发育、神经元电活动,参与孤独症相关行为表型的调控。该研究首次发现CNTNAP2经历蛋白酶介导的剪切过程,揭示了CNTNAP2的剪切产物CICD在孤独症相关行为中的关键调控机制。

△CNTNAP2在孤独症相关行为中发挥作用的潜在机制示意图
我校宋伟宏院士和中南大学医学遗传学研究中心李加大教授是本项成果的共同通讯作者。宋伟宏院士团队的蔡芳老师和李加大教授课题组博士生张竞完成主要实验工作,为文章的共同第一作者。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41392-023-01431-6
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含丰富血红素铁,还含维生素B12与叶酸,协同促红细胞生成,快速改善缺铁症状。需彻底煮熟忌生食,适合贫血明显者,搭青椒等富维C蔬菜可提铁利用。
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