6月9日，上海交通大学医学院附属瑞金医院研究人员在《Nature Cell Death&Disease》上发表了名为“HNF4A-BAP31-VDAC1 axis synchronously regulates cell proliferation and ferroptosis in gastric cancer”的文章，研究人员发现了治疗胃癌的新策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05868-z
研究背景
01
胃癌(GC)在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，严重影响人类健康和生活质量。尽管GC的发病率在下降，但最近的统计数据显示，年轻人群的发病率在增加，这可能会改变GC患者的年龄谱。由于胃癌在分子和表型上都是一种异质性疾病，因此靶向治疗结合化疗具有巨大的治疗潜力。
研究方法
02
B细胞受体相关蛋白31 (B Cell Receptor Associated Protein 31, BAP31)基因位于X染色体q28，编码一种在内质网(ER)中普遍表达的膜蛋白。BAP31作为内质网的伴侣蛋白，在内质网转运膜蛋白等多种生物过程中发挥重要作用，并介导caspase 8介导的细胞凋亡、线粒体功能障碍等与线粒体的串扰。BAP31在肺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌等多种癌症中表达上调。此外，BAP31可能作为非小细胞肺癌和肝细胞癌预后预测的潜在生物标志物。研究发现BAP31对宫颈癌的肿瘤增殖有显著影响。类似的表型也出现在人胚胎干细胞中，BAP31衰减诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。尽管在了解BAP31在癌症中的作用方面取得了这些进展，但有关揭示BAP31在胃癌中的作用的研究很少。
作为一种新型的受调控的细胞死亡形式，铁死亡以铁超载、脂质活性氧(ROS)积累和脂质过氧化为特征。研究铁死亡在癌症治疗中的潜力是一个快速发展的研究领域。目前，氟嘧啶联合铂基化疗是晚期胃癌的标准方案，耐药现象较多。与正常细胞相比，癌细胞对铁的需求增加，铁依赖性使癌细胞更容易发生铁死亡，并使铁死亡成为杀死耐药癌症的一种新的有希望的方法。越来越多的证据表明，铁死亡诱导剂可能有助于胃癌化疗的增敏。
本研究表明，BAP31在胃癌中表达升高，与预后不良密切相关。BAP31过表达促进胃癌细胞生长，抑制铁死亡，而BAP31敲低抑制细胞生长，促进铁死亡。机制上，BAP31被HNF4A转录激活，通过泛素-蛋白酶体系统促进其降解，影响VDAC1寡聚化，从而与电压依赖性阴离子通道1 (VDAC1)结合，进一步抑制铁死亡，促进细胞增殖。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05868-z
BAP31在多种癌症中升高，包括结肠癌(COAD)、肝细胞癌(LIHC)、脑低级别胶质瘤(LGG)等，TCGA (The Cancer Genome Atlas)数据库中不同队列的数据也证实了这一点。为探讨BAP31在GC中的生物学行为，采用TCGA分析了BAP31在GC中的表达。与非癌组织相比，胃癌组织中BAP31的表达更高(图1A)。此外，BAP31 mRNA水平与肿瘤恶性程度呈正相关(图1B)。使用GSE66229数据集，与非癌组织相比，GC组织中BAP31的表达增加(图1C)。实验室对胃癌样品进行了Western blot检测，结果显示，BAP31在GC组织中的表达高于非癌组织(图1D)。免疫组化(IHC)检测显示，BAP31蛋白在GC肿瘤组织中的表达比例为57.6%(53/92)(图1E, F)。综上所述，上述研究表明，BAP31蛋白在GC中的表达明显增强。
研究意义
03
综上所述，研究人员描述了BAP31在胃癌发展中的作用机制，并验证了用铁死亡诱导剂联合化疗治疗胃癌的可行性，在治疗胃癌方面取得了重大进展。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05868-z
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