优化肿瘤治疗效果！科研团队发现缺氧耐药性新机制

Advanced Science | 南方医科大学李国新等团队发现缺氧耐药性新机制并通过克服抗血管生成耐药性优化肿瘤治疗效果

长期以来，抗血管生成治疗一直被认为是实体瘤治疗的有效策略。对缺氧的内在耐药性是抗血管生成治疗失败的主要原因，但尚不清楚其潜在机制。

2023年6月16日，南方医科大学李国新、Ye Gengtai及Li Fengping共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“N4-Acetylcytidine Drives Glycolysis Addiction in Gastric Cancer via NAT10/SEPT9/HIF-1α Positive Feedback Loop”的研究论文，该研究新发现了一种mRNA修饰物——N4-乙酰胞苷（ac4C），通过诱导过度糖酵解来增强胃癌（GC）细胞的缺氧耐受性。具体而言，乙酰转移酶NAT10的转录受缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的调控，缺氧诱导因子是细胞对缺氧反应的关键转录因子。

acRIP测序、核糖体测序、RNA测序和功能研究证实，NAT10通过介导SEPT9 mRNA的ac4C修饰，进而激活HIF-1途径和随后的糖代谢重编程。NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈回路的形成促使HIF-1途径过度激活，并诱导糖酵解成瘾。抗血管生成和ac4C抑制的联合应用可降低体内缺氧耐受性并抑制肿瘤进展。该研究强调了ac4C在糖酵解成瘾调控中的关键作用，并提出了一种通过将阿帕替尼与ac4C抑制相结合来克服抗血管生成治疗的耐药性的有效策略。

尽管胃癌（GC）研究十年来已取得显著进展并改善了手术和综合治疗效果，但其仍是2020年全球第五大最常见的癌症和第四大与癌症相关的死亡原因。抗血管生成治疗（如贝伐单抗、阿帕替尼）是各种肿瘤的公认疗法，可改善无进展存活期（PFS）和总生存期（OS）的晚期GC患者。然而，抗血管生成治疗也会在肿瘤内引起强烈的缺氧。为了响应缺氧微环境，肿瘤细胞通过萄糖代谢重编程快速且大量地产生ATP，以维持细胞存活和增生性生长，限制了抗血管生成治疗的效果。因此，有必要解开代谢重编程的机制，找出打破肿瘤细胞耐缺氧的治疗靶点。

缺氧是肿瘤微环境的主要特征之一，触发细胞葡萄糖代谢重编程，说明癌细胞严重依赖糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来维持基本的生物学功能。作为细胞缺氧反应的关键介质，HIF-1α的积累激活了参与缺氧稳态反应的基因，如己糖激酶（HK）、乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），以促进糖酵解并抑制OXPHOS过程。因此，过度活跃的HIF-1信号传导导致糖酵解成瘾。越来越多的证据表明，mRNA修饰广泛参与代谢重组过程，如N6-甲基腺苷（m6A）通过激活mTOR信号通路或上调代谢酶（如HK2和PDK4）的表达来增强癌细胞中的葡萄糖代谢重组。同样，作者新发现了一种mRNA修饰物——N4-乙酰胞苷（ac4C），其在缺氧GC细胞中大量富集，表明ac4C和缺氧耐受性之间存在密切联系。然而，尚不清楚ac4C调节肿瘤细胞缺氧耐受性的机制。

NAT10/SEPT9/HIF-1α调节胃癌细胞糖酵解成瘾的正反馈回路机制示意图（摘自Advanced Science ）

最初在tRNAs和18S rRNA中了发现ac4C，最近发现其广泛存在于整个人类转录组中。作为唯一已知的ac4C“writer”蛋白，Nat10同时具有乙酰基转移酶和RNA结合活性，提高了mRNA的稳定性和翻译效率。越来越多的证据表明，ac4C的失调在许多疾病的发病机制中起着重要作用，如HIV和肠道病毒71（EV71）的复制、骨质疏松、心肌细胞凋亡和精原细胞分化失败，且ac4C与肿瘤进展密切相关（如多发性骨髓瘤、胰腺癌、膀胱癌和胃癌）。Nat10通过介导BCL9L、Sox4和AKT1的mRNA ac4C修饰来调节膀胱癌细胞的细胞周期和癌症干性。此外，Nat10通过乙酰化多发性骨髓瘤中的CEP170 mRNA促进细胞增殖。虽然有研究表明Nat10通过直接介导COL5A1 mRNA的ac4C修饰来促进GC细胞的上皮向间充质转化（EMT）过程，但尚不清楚ac4C在GC中的功能作用。

该研究揭示了mRNA ac4C修饰与缺氧之间的关系，为解释ac4C在GC中的作用机制提供了新参考。通过结合acRIP测序（acRIP-seq）、核糖体分析测序（Ribo-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析，该团队揭示了一种NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈环促进糖酵解成瘾的新机制，并基于这一机制提出了一种有效的GC治疗策略，将阿帕替尼与ac4C抑制相结合，以克服抗血管生成治疗耐药性并优化肿瘤治疗效果。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300898