导读：肝细胞癌（HCC）它是世界上最常见的原发性肝癌类型和日益严重的公共卫生问题。HCC的主要遗传变化之一是Wnt/β-连环蛋白信号传输失调，β-激活连环蛋白与肝细胞癌的进展有关。
近日，湘雅医院，中南大学周乐杜等在《Cell Death & Disease》发表题为“USP8” positively regulates hepatocellular carcinoma tumorigenesis and confers ferroptosis resistance through β-catenin stabilization"研究论文，研究表明，USP8通过β-Wnt//β-USP8的高表达促进了HCC的进步，抑制了铁的死亡。靶向USP8可能是肝癌患者的一种有前途的策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05747-7
研究背景
01
肝细胞癌是一种侵袭性和有毒的实体瘤，在很大程度上，参与HCC发生和进展的潜在分子机制尚不清楚。迫切需要找到更多新的候选目标，并改进治疗策略。泛素化是翻译后最重要的修饰之一，对细胞稳态至关重要，在细胞蛋白降解机制中起着核心作用。泛素化涉及泛素分子由三种酶引导的顺序转移：泛素激活酶（E1）、泛素偶联酶(E2)和泛素连接酶(E3)。通过去泛素化酶可以逆转E3泛素连接酶选择性介导底物的泛素偶联。在各种人类癌症中经常观察到E3连接酶或去泛素化酶的失衡。然而，HCC中DUB的潜在作用尚未得到充分确定。
研究进展
02
USP8 是一种 DUB，属于泛素特异性加工（USP）蛋白酶家族。USP8在肺癌、乳腺癌、胆管癌、胃癌和黑色素瘤等多种癌症类型中经常表达。USP8被确定为肿瘤中的增殖和转移增强剂。在本研究中，我们将USP8确定为一种能去泛素化和稳定HCC的有效DUB药物β-连环蛋白。
首先，USP8和β-连环蛋白相互作用。USP8是通过协同IP分析确定的β-连环蛋白的相互作用。其次，USP8减少了β-连环蛋白多泛素化，并通过其DUB活性促进β-连环蛋白的稳定性。USP8的缺失明显减少β-USP8-WT的异位表达可以恢复连环蛋白的蛋白质丰度β-连环蛋白丰度降低，但催化无活性突变体USP8C786A无法恢复.USP8的缺失不能进一步影响蛋白酶体抑制剂MG132的处理β-连环蛋白水平。缩短了USP8的耗竭β-半衰期连环蛋白。USP8-WT的异位表达，但USP8的异位表达显著降低了C786Aβ-泛素化连环蛋白。体内去泛素化试验表明，USP8可以直接去除剂量依赖性β-泛素链在连环蛋白上。为了进一步找出USP8，删除了USP8β-我们使用一系列泛素突变体进行泛素化测定，包括K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63。我们观察到USP8显著减少β-K48连接连环蛋白的多泛素化。由于通过UBK48进行多泛素化通常会导致蛋白酶降解，USP8可以通过从β-去除K48连接的泛素链，维持连环蛋白中的泛素链β-连环素的稳定性。最后，USP8可以通过β连环蛋白促进HCC肿瘤的增殖、侵袭和茎样特性。降低USP8显著抑制肿瘤增殖、侵袭和茎样特征。此外，β-连环蛋白表达的恢复消除了USP8耗尽诱导的影响。我们进一步检查了USP3的小分子抑制剂DUB-IN-8.验证我们的发现。正如预期的那样，DUB-IN-3.用剂量依赖抑制HCC细胞增殖、侵袭和干细胞样特征。相应地，DUB-IN-3处理降低了β-连环蛋白丰度降低β-多泛素化连环蛋白。CHX分析表明，CHX分析表明，DUB-IN-3处理后β-连环蛋白的半衰期明显缩短，表明DUB-IN-就像USP8耗尽一样，促进β-泛素化和降解连环蛋白。
最近的一项研究表明，Wnt/β-通过提高GPX4的表达，连环蛋白信号通道可以削弱细胞脂质的过氧化水平，从而抑制铁的死亡。在本研究中，我们观察到USP8的抑制促进了HCC细胞的铁死亡。进一步的机制分析表明，USP8稳定β-USP8的耗尽降低了GPX4的蛋白质水平，表明USP8可能通过Wnt/β-参与铁死亡的连环蛋白/GPX4轴。
机制图。USP8 是一种β连环蛋白 DUB，可稳定β连环蛋白通过其去泛素化活性促进肿瘤生长、侵袭、肿瘤干样特征和铁死亡阻力。
简而言之，我们证明了USP8是一种β连环蛋白DUB稳定β通过去泛素化活性，连环蛋白能促进肿瘤生长、侵袭、肿瘤干细胞样特性和铁死亡抵抗力。我们的研究结果是Wnt/USP8β-对于使用USP8抑制剂进行HCC治疗的潜在治疗策略，连环蛋白信号通路的作用提供了新的见解。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05747-7
注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
(原标题:重磅！中南大学湘雅医院团队发现靶向肝癌新进展，抑制铁死亡)
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