华西团队：揭示阿片类药物使用障碍与自杀企图之间的交叉表型关系

2023年6月20日，我院心理卫生中心王强教授团队与密歇根州立大学桂宏胜教授团队合作 Psychiatry( IF：11.0)在线发表研究论文“Cross-phenotype relationship between opioid use disorder and suicide attempts: new evidence from polygenic association and Mendelian randomization analyses”。研究团队利用来自超过来自超过来自 150,000 英国生物样本库的个别样本（UK Biobank, UKB）原始表型和基因型，以及来自600多万 个体全基因组关联汇总统计数据，探讨阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）和自杀企图（suicide attempt, SA）为了确定一系列潜在的基因和信号通路靶点，为进一步的实验验证提供了方向。

第一作者是我院博士生黄云琪(博士生导师为王强教授)，密歇根州立大学王强教授、桂宏胜教授为联合通讯作者。

临床流行病学研究发现， SA和OUD之间的并发症发病率很高。然而，由于它们经常与其他精神疾病发生共病，它们之间的相关性和因果关系模式仍然不清楚。

为此，研究人员首先通过自我报告、ICD9/10诊断代码和处方药物的使用，筛选出欧洲人的OUD、SA患者和健康状况，以及是否患有抑郁症、焦虑障碍、压力相关障碍、其他物质使用障碍、精神分裂症等常见精神疾病。通过条件逻辑回归所有符合UKB参与者筛选条件的受试者（OUD-All和SA-All）而且没有心理健康问题 (not with mental health problem, noMH)的受试者（OUD-noMH 和 SA-noMH）OUD和 探索SA之间的临床关联。模型根据年龄、性别以及是否被诊断为精神疾病进行了调整。结果表明，OUD和SA都有明显的临床相关性(表1)，无论是否患有其他精神疾病。

表1：OUD与SA在UKB中的临床相关性显著

其次，研究人员通过多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）探讨OUD或SA的遗传风险是否相互影响。训练数据来自美国退伍军人队列(MVP，OUD全基因组关联分析不含UKB个体) (genome-wide association study, GWAS)丹麦综合精神疾病研究团队的汇总数据(iPSYCH，SA不含UKB个体) GWAS汇总数据，UKB作为目标群体，根据是否调整常见精神疾病的共病情况，分为两组，最优阈值下的得分通过PRSice-2计算，并根据年龄、性别、群体分层主要成分和阵列类型进行调整。经过多次比较校正，发现两者的PRS在未调整精神疾病共病时明显影响疾病的发生；调整精神疾病共病后，SA-nonMH与OUD-All的PRS关系依然显著(表2)。

表2：PRSOUD与SA的关联分析结果

然后研究人员通过孟德尔的一系列随机化(mendelian randomization, MR)对两种表型的双向遗传因果关系进行分析。首先，单样本在UKB中进行 (one sample, 1S) MR研究。进一步利用最大的OUD(MVP)和SA(ISGC，包括世界自杀遗传协会的UKB个体) GWAS汇总数据有两个样本 (two sample, 2S) 通过IVW进行MR分析，MR-Egger，weighted median，GSMR各种方法相互验证结果的稳定性，MR-PRESO和HEIDI 排除水平多效性，Q检查排除异质性。在分析1S/2SMR时，也要考虑是否有其他精神疾病。最后，通过连锁连锁不平衡得分(linkage disequilibrium score, LDSC) 回归分析获得与OUD和SA有显著相关的常见精神疾病，并添加多变量作为协变量 (multivariate, MV) MR分析(图1)，验证方法与2SMR相同。1SMR未发现明显的双向因果关系，这可能与符合筛选条件的样本量较小有关。1SMR没有发现显著的双向因果关系，这可能与符合筛选条件的样本量较小有关。图1A-D显示，SA的遗传风险通过多效性和异质性分析，对OUD产生显著的遗传因果关系。MVMR双向分析中包含了最后五种主要精神疾病(图1E-F），结果与2SMR和PRS相关性分析一致。

图1：孟德尔随机化的两个样本和多变量的研究结果

总而言之，OUD和SA之间以及与主要精神疾病之间都有着强烈的表现和遗传关系。OUD和SA在控制了精神疾病的影响后也有独立的相关性。虽然研究只发现了SA对OUD的单向因果关系，但为了提供更有效的预防和治疗策略，应对公共卫生挑战，有必要进一步研究和发现自杀、阿片类药物使用及其共患精神疾病之间的交叉点和突破点。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41380-023-02124-w

作者：王强      编辑：袁婧 周亮      来源：心理健康中心

(原标题:心理卫生中心王强教授团队在Molecular中 Psychiatry发帖:揭示阿片类药物使用障碍与自杀企图的交叉表型关系)