湘雅团队发现鼻咽癌免疫抑制剂与生存状况的有效信号

导读：鼻咽癌（NPC）是一种特殊类型的肿瘤，与Epstein-Barr病毒感染、遗传和环境因素有关。鼻咽癌通常发现较晚，治疗方案少，临床疗效差。当程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）联合使用时，细胞免疫反应会减弱。我们的研究结果表明，远处转移或预后不良的患者PD-L1和p-β-cateninTyr654表达水平较高。根据Cox多变量预后分析，PD-L1也是预测鼻咽癌患者生存状况的有效指标。我们随后证实，通过靶向抑制NPC细胞中β-catenin的水平，可以下调PD-L1的转录和蛋白生成。这为开发β-catenin或T细胞因子4(TCF4)抑制剂作为NPC免疫检查点免疫抑制的潜在新选择提供了可能。

7月7日，来自中南大学湘雅医院的研究团队在柳叶刀子刊《Heliyon》上发表了名为“Role of β-catenin in PD-L1 expression of nasopharyngeal carcinoma”的研究文章，研究有助于开发β-catenin或TCF4抑制剂作为潜在的新选择，用于鼻咽癌免疫检查点的免疫抑制。

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e18130

研究背景

 01 

鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽粘膜的鳞状细胞肿瘤。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染、遗传和环境因素是鼻咽癌的发病机制。早期鼻咽癌患者单独接受调强放射治疗（IMRT）或与化疗联合使用可明显改善临床疗效。然而，这种疾病通常是在疾病已发展到晚期、治疗方案有限且临床疗效不佳时才被发现。其他治疗难题包括局部或远处复发（影响20%-30%的患者）和耐药性。

一种称为程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点表达于活化的T细胞表面，以限制其增殖和活化。程序性死亡配体1（PD-L1）是PD-1的主要配体，在活化的T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞中表达。PD-L1和PD-1的结合可通过减少调节性T细胞凋亡或促进T细胞衰竭而减弱细胞免疫应答。然而，PD-1抑制剂的抗肿瘤反应率受到限制，因此，了解PD-1/PD-L1在癌症中的表达调控至关重要。

在各种癌症类型中，Wnt/β-catenin信号转导影响癌症免疫监视。当β-catenin在Tyr654位点磷酸化时，有助于β-catenin与E-cadherin分离并转位到细胞核中。其在鼻咽癌中的功能和PD-L1的表达尚未得到研究。

研究过程

 02 

近年来，PD-1/PD-L1介导的免疫逃逸在肿瘤发生和发展中的过程和分子机制受到广泛关注。不同类型的人类癌细胞过度表达PD-L1。此外，它在鼻咽癌患者中广泛表达。当肿瘤细胞过度表达PD-L1时，它们与表达PD-1的免疫细胞的相互作用可帮助肿瘤细胞逃避免疫系统或促进其恶性生物学功能。

我们的研究对425例鼻咽癌患者进行了PD-L1(22C3)表达检测。结果显示，虽然PD-L1过表达的鼻咽癌患者总生存率下降，但大多数鼻咽癌患者的PD-L1表达仍维持在较高水平。这表明PD-L1的过表达可作为预后不良的独立分子标志。

在本研究纳入的425例鼻咽癌患者中，对肿瘤比例评分（TPS）进行了PD-L1（22c3）染色评估。肿瘤经≥50%分化后，PD-L1高表达率为44%。PD-L1的染色强度存在明显的异质性。此外，我们使用了两位病理学家进行基于TPS≥50%的双盲判读，他们之间的一致性高达90%。这种差异主要体现在对50%阈值的判断上，这表明TPS≥50%容易一概而论。我们还发现，对于鼻咽癌患者而言，同时表达PD-L1和p-β- cateninTyr654的患者生存时间最短，这表明两种标志物的联合表达可作为患者预后较差的评价指标。此外，我们发现PD-L1或p-β-cateninTyr654与患者临床病理特征的相关性表现出良好的一致性。二者均与患者的远处转移和不良预后相关。

Wnt信号转导模型包括β-catenin在Tyr654位点的磷酸化。生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）激活后，β-catenin在Tyr654处磷酸化。这增加了一个负电荷，改变了β-catenin C端的构象，影响了蛋白质与蛋白质之间的相互作用。最后，Wnt信号随着转移的增加和其他致癌途径的激活而增加。这与我们的研究结果一致。我们发现，远处转移和预后不良是鼻咽癌中p-β-cateninTyr654表达的主要原因。

一些复杂的过程，包括基因转录、转录后和翻译后修饰以及外泌体转运，控制着PD-L1的表达。在成纤维细胞中，Wnt/β-catenin通路的激活可上调PD-L1的表达。此外，组蛋白去甲基化酶抑制剂（5-羧基-8-羟基喹啉（IOX1））导致β-catenin下调，进而导致PD-L1下调。在小鼠肺癌模型中，Wnt/β-catenin抑制增强了肿瘤对PD-L1阻断的反应。根据我们的研究，PD-L1和p-β-cateninTyr654在鼻咽癌中呈正相关。当XAV939靶向β-catenin时，PD-L1的表达也受到抑制。

研究结论

 03 

本研究旨在探讨PD-L1和p-β-cateninTyr654在鼻咽癌细胞中的预后意义。我们的研究结果表明，远处转移或预后不良的患者PD-L1和p-β-cateninTyr654表达水平较高。

根据Cox多变量预后分析，PD-L1是预测鼻咽癌患者生存状况的有效信号。

此外，我们还证明β-catenin可能直接或间接参与PD-L1的转录调控。这有助于开发β-catenin或TCF4抑制剂作为潜在的新选择，用于鼻咽癌免疫检查点的免疫抑制。

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e18130

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。