山东大学齐鲁医院揭示乳腺癌耐药新机制！

导读：化疗耐药性是乳腺癌患者治疗失败和预后不良的主要原因之一，尤其是三阴性乳腺癌患者。然而，它的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们发现了热休克蛋白β1(HSPB1)在乳腺癌中调节化疗耐受性和铁细胞死亡的新功能。

7月15日，来自山东大学齐鲁医院的杨其峰团队《Cell Death&Disease》名为“HSPB1” facilitates chemoresistance through inhibiting ferroptotic cancer cell death and regulating NF-κB signaling pathway in breast cancer"研究文章，该研究首次揭示了HSPB1在乳腺癌化疗耐药性调节中的相关性，化疗耐药性是由化疗药物引起的铁变态反应引起的。我们的研究强调HSPB1是乳腺癌化疗耐药性的新调节因素，为预防乳腺癌进展和克服耐药性的新策略提供了可能性。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05972-0

研究背景

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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占全球新癌症病例的24%以上，约占癌症相关死亡病例的15%。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）乳腺癌通常分为四种亚型:A型，表皮生长因子受体2(HER2)、B型、HER2富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC是乳腺癌的一种亚型，其特征是没有ER和PR，没有HER2扩展或过度表达，占所有渗透性乳腺癌的15-20%。化疗仍然是TNBC患者全身治疗的主要手段，因为TNBC缺乏药用分子驱动因素。然而，化疗效率极大地限制了乳腺癌患者的内在和获得性耐药性，导致乳腺癌患者转移率高，预后不良。因此，化疗耐药性分子机制的研究有助于开发新的治疗策略，提高乳腺癌患者的化疗效果。

研究过程

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由于缺乏ER、PR和HER2受体没有有效治疗TNBC的理想目标。化疗仍然是大多数TNBC患者的一线治疗方法。然而，TNBC是一种侵袭性的表格，往往难以治疗化疗，导致疾病的进展、复发和转移，这也是90%以上TNBC患者死亡的原因。因此，寻找新的目标来澄清其潜在机制，并利用其克服化疗耐药性是改善乳腺癌患者预后的关键。在本研究中，我们证实了热休克蛋白β-1(HSPB1)可防止乳腺癌细胞因化疗引起的铁凋亡，在介导乳腺癌进展和化疗耐药性方面发挥重要作用。

HSPB1是小热休克蛋白的一员，在压力条件下具有高度的诱导性。过去的研究表明，HSPB1通过其增殖和抗凋亡功能促进食管鳞状癌、前列腺癌、舌鳞状癌等多种癌症。然而，HSPB1对乳腺癌进展和化疗耐药性的影响及其机制尚未得到充分讨论。在本研究中，我们根据多个公共数据集获得的结果，在乳腺癌组织中确定了HSPB1的上升表达，并利用我们队列中的组织进一步证实了这一点。此外，HSPB1的高表现与乳腺癌患者预后差有关。

NF-κB是一种著名的转录因素，参与各种细胞因素的表达。本研究发现，在HSPB1表达缺失组中，白介素6(IL6)表达较高，HSPB1敲除引起的IL6表达抑制可以通过IK进行β-α敲除救援。IL6可由肿瘤组织中的各种细胞分泌，包括髓细胞、癌相关成纤维细胞和癌细胞。我们的研究结果表明，HSPB1的表达促进了IL6的分泌，HSPB1的去除导致乳腺癌细胞IL6分泌减少。一项之前的研究报告显示，高血清IL6的浓度与乳腺癌患者的不良预后有关。此外，还有报道称，IL6家族成员可以促进细胞迁移、血管生成和巨噬细胞的招募和渗透。因此，我们进一步研究了HSPB1诱导的IL6在乳腺癌进展和免疫渗透中的作用。结果表明，HSPB1表达细胞的条件培养液能显著促进癌细胞和巨噬细胞的迁移，以及脐静脉内皮细胞 (HUVECs)加入IL6中和抗体后，可抑制IL6的作用。但HSPB1与乳腺癌M2极化的关系还有待进一步阐明。总之，IL6在HSPB1介导的恶性行为中起着重要作用，HSPB1可以调节乳腺癌中的NF-κB的活动参与了IL6的调节功能。

研究意义

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我们的研究结果揭示了HSPB1是一个重要的耐药因素，通过促进NF，可以促进NF-κ激活B信号通路，抑制化疗引起的乳腺癌铁变态。我们的观察结果是克服乳腺癌化疗耐药性的潜在治疗策略，为靶向HSPB1和结合抗癌药物诱导铁蛋白沉积提供了基础。

参考资料：

1https://www.nature.com/articles/s41419-023-05972-0

注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。

(原标题:新进展！山东齐鲁揭示了乳腺癌耐药性的新机制！发现新的调节因素！)