GCP中心探讨mRNA疗法针对实体瘤治疗的临床进展

2023年7月，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心在Journal of Hematology&Oncology（IF:23.16)发表题为“Clinical development of mRNA therapies against solid tumors”的文章。本文总结了过去20年MRNA疗法在全球肿瘤临床试验中的应用，总结了该研究领域面临的挑战和可能的研究方向。

报告由由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授牵头，中国医学科学院肿瘤医院山西医院研究团队吴大伟博士、研究生胡凌峰、王欣教授、余悦博士共同完成。

研究背景

核糖核酸基于信使（messenger RNA, mRNA）的治疗近年来已成为生物制药行业的热点。MRNA疗法可以通过细胞内核糖体的转录、加工和修饰，为特定蛋白质的合成提供模板，从而发挥药理作用。与传统抗癌药物相比，MRNA疗法工具结构简单，生产速度快，成本低，免疫反应持久，长期毒性低因此，MRNA等优势 治疗领域正从传染病扩展到癌症。随着MRNA结构和交付系统技术的发展，实体瘤MRNA疗法进行了多项临床试验，临床安全性和有效性评价取得了初步成果。本文旨在总结当前MRNA药物在肿瘤领域的临床试验进展，对该领域未来的临床发展提出建议，为行业和研究机构提供数据支持。

研究结果

从1999年到2021年，全球共启动108项针对实体瘤MRNA疗法临床试验，其中79项I期测试(73.1%)，27项(25.0%)处于II期，2项(1.9%)在III期，抗肿瘤MRNA药物的临床开发仍处于早期阶段。黑色素瘤研究最多的癌症类型(23 例，21.3%)，其次是实体瘤（22 例，20.4%)和肾细胞癌（12 例，11.1%)。研究人员发起的探索性研究IST赞助商占比最高(45.4%)，近年来高度集中在MRNA开发上 COVID-Biontech和Moderna等19种疫苗的新兴生物技术公司。因此，该领域仍存在诸多挑战和不确定性。如何优化MRNA序列的传输系统和编码蛋白，如何选择临床试验的目标适应症和组合策略，都需要进一步探索。

表1 抗肿瘤MRNA疗法临床试验

LNP(13，22.8%)、LPX和(8，14.0%) LPP以6、10.5%为代表脂质递送平台最大比例(27，47.4%)，其次是树突状细胞（16，28.1%）、裸核酸和(7，12.3%)Protamine平台(5，8.8%)。与树突状细胞相比，脂质递送系统可以快速制造，可塑性强，转染率高，免疫原性强其他特点。因此，自2015年以来，特别是在两种基于液化天然气的COVID-19疫苗获得批准后，该技术已成为主流。鉴于其分子结构的复杂性，脂质平台未来的发展方向将是进一步优化生产过程，减少不可预测的临床效果。

图1 MRNA疫苗临床试验数量趋势按递送系统分类

肿瘤抗原是MRNA疗法中最常见的编码类别。对肿瘤抗原、新抗原和自体肿瘤细胞抗原进行编码固定药物分别有 27 种（47.4%）、8 种（14.0%）和 5 种（8.8%）。MAGE-A1/A3(6，10.5%)、存活素(6、10.5%)和酪氨酸酶(5、8.8%)是最常见的特异性编码蛋白，这与研究最广泛的癌症(如黑色素瘤)的特征是一致的。但由于免疫原性不足和经典肿瘤抗原的时空异质性，编码固定单抗原的MRNA药物尚未显示出明显的临床效益。基于新抗原的个性化疗法有望打破这些障碍。自2009年以来，基于新抗原的新药物试验数量显示出超过固定抗原的趋势。代表性的MRNA-4157和BNT-122取得了预期的短期疗效，但新抗原预测系统的可靠性和MRNA序列对各种抗原的编码能力仍有待研究。

图2 近五年新启动的固定抗原和个性化新抗原MRNA疗法五年试验数量

在108项试验有32项(29.6%)用于辅助或维持治疗，59项(54.6%)涉及联合治疗，其中包括免疫疗法是最常见的联合治疗策略（44/59，74.8%），这表明MRNA制剂在肿瘤治疗中可能扮演“辅助”的角色，而不是“主力军”。此外，参考免疫检查点抑制剂（ICIs）根据原理，编码肿瘤抗原的MRNA疫苗更有可能在癌症早期或肿瘤负荷较轻的晚期发挥更大的作用，并与ICIS产生更大的协同作用。因此，MRNA疗法的临床应用趋势是辅助治疗和联合治疗。

图3 抗肿瘤MRNA疗法编码蛋白质

总结

近年来，基于MRNA的治疗已成为生物制药行业的热点。从传染病到癌症，这一领域的研究布局正在扩大。结果表明，MRNA治疗实体瘤仍处于早期阶段，并呈现三种趋势：

(1)交付系统正在进行中从DC到脂质平台迭代；

(2)MRNA编码策略从固定肿瘤抗原发展到个性化新抗原；

（3）辅助或维持与免疫检查点抑制剂联合治疗成为临床发展的主要方向。

原文链接

https://jhoonline.biomedcentral.com/counter/pdf/10.1186/s13045-023-01457-x.pdf

作品：贾硕鹏

(原标题:GCP中心发表高分文章，探讨实体瘤治疗MRNA疗法的临床进展)