齐鲁医院发现胶质瘤治疗新靶点，揭示免疫治疗新策略

导读：胶质瘤的免疫抑制微环境诱导免疫治疗抵抗，并与不良预后有关。与胶质瘤相关的充质干细胞(GA-MSCs)它在免疫抑制微环境的形成中起着重要作用，但其机制尚不清楚。

近日，山大齐鲁医院研究人员出现在国际知名期刊上《Journal of Nanobiotechnology》上面发表了题为“Mesenchymal stem cells, as glioma exosomal immunosuppressive signal multipliers, enhance MDSCs immunosuppressive activity through the miR-21/SP1/DNMT positive feedback loop"研究论文，该研究发现，GA-MSCs通过免疫抑制性外泌体mir-21信号传导促进髓源抑制细胞(MDSCs)上CD73的表达。进一步研究表明，MSC外泌体MIR-21/SP1/DNMT1在胶质瘤外泌体CD44触发的MSCS中的正反馈电路增加了MSC外泌体MIR-21的表达，放大了胶质瘤外泌体免疫抑制信号。带有mir-21抑制剂的修饰树突状细胞衍生出外泌体(Dex)可靶向GA-MSCs，抗PD-1单克隆抗体(mAb)协同作用，减少CD73在MDSCs上的表达。

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-023-01997-x#Sec1

研究背景

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多形胶质母细胞瘤(GBM)它是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，对常规治疗有耐药性，包括手术、放疗和化疗。GBM患者的中位生存时间约为15个月。近年来，肿瘤免疫疗法已应用于各种肿瘤的治疗，并取得了令人满意的效果。然而，由于其独特的免疫抑制微环境，胶质瘤对免疫治疗具有耐药性。

间充质干细胞(MSCs)CD105是肿瘤微环境的主要组成部分、共表达CD73和CD90。MSCS可以调节免疫反应，并已报道抑制自然杀伤细胞(NK)增殖和促进巨噬细胞的M2极化。MSCS在高级胶质瘤中的比例与患者的生存率呈负相关，表明浸润MSCS可以促进胶质瘤的进展，但其潜在机制尚不清楚。

细胞的髓源抑制(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)在胶质瘤免疫抑制微环境的形成中起着重要作用。CD733可通过MDSCS、Arg-1、INOS等免疫相关分子调节免疫响应。MDSCS的免疫抑制功能有望提高胶质瘤的免疫治疗效果，延长患者的生存时间。

研究发现

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研究人员之前报告说，胶质瘤的免疫抑制信号可以直接调节免疫细胞的功能，包括MDSCS和与肿瘤相关的巨噬细胞，以促进免疫抑制。在这里，研究人员发现，通过改变MSC的功能和间接调节MDSCS的功能，从胶质细胞衍生的外部免疫抑制信号促进了免疫抑制微环境的形成。

在这项研究中，研究人员通过PTEN/PI3K/AKT/hif-发现GA-MSCS通过外染色体MR-21在MDSCS上表达，促进了免疫抑制微环境的形成和胶质瘤的进展。一些研究表明，胶质瘤培养的MSC促进了胶质瘤细胞的增殖。本研究还证明了基于MSC的GBM治疗的潜在风险，通过促进免疫抑制微环境的形成来促进胶质瘤的进展。

神经胶衍生的外染色体-21促进了MDSCS的免疫抑制功能。在这项研究中，研究人员发现，MSC-MRS-21衍生外染色体也促进了MDSC的免疫抑制功能，GSA-MSC-MR-21衍生外染色体的水平是Glioma衍生外染色体的六倍多。进一步发现表明，Ga-MSCS是神经胶质瘤外体诱导的免疫抑制MDSCS通路的重要组成部分，通过正反馈环放大神经胶质瘤外染色体免疫抑制信号。靶向Ga-MSCS的治疗策略对神经胶质瘤的免疫抑制有很大的潜力。

MIR-21在促进肿瘤进展方面发挥着重要作用。研究发现，含有MR-21抑制剂的DEX可以被GA-MSCS内化，防止神经胶质瘤免疫抑制微环境的形成。

在这项研究中，研究人员发现含有mir-21抑制剂的修饰Dex会破坏GA-MSCsmiR-21/SP1/DNMT1正反馈回路，导致MDSCS浸润减少，MDSCSCD73表达减少，抗PDSCS表达减少 -1单克隆抗体(mAb)协同作用，延长胶质瘤小鼠的生存期。

含有MIR-21抑制剂的修饰外泌体改善了PD-1阻断治疗

研究意义

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综上所述，研究人员阐述了GA-MSCs通过mir-21/SP1/DNMT1正反馈环路放大胶质瘤外泌体免疫抑制信号，在促进免疫抑制胶质瘤微环境的形成中发挥关键作用。改善Dex靶向MIR-21可以防止胶质母细胞瘤间充质干细胞形成免疫抑制微环境，提高PD-1阻断治疗的疗效，为改善胶质母细胞瘤患者的免疫治疗提供新的策略。

参考资料：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-023-01997-x#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究的进展情况，不能作为治疗方案的参考。如果您需要健康指导，请到正规医院就诊。

(原标题:重大进展！山大齐鲁医院发现胶质瘤治疗新靶点 揭示新的免疫治疗策略)