空军军医大学团队发现改善孤独症社交障碍的潜在新靶点

社交功能障碍是孤独症谱系障碍( ASD )的核心综合征，目前缺乏有效的治疗药物。尽管已经确定了许多风险基因和相关的环境因素，但ASD相关的社会功能障碍的趋同分子机制仍然有待进一步研究。

2023年4月20日，空军军医大学武胜昔及王亚周共同通讯在EMBO Molecular Medicine 上在线发表题为“Axin2 coupled excessive Wnt-glycolysis signaling mediates social defect in autism spectrum disorders”的研究论文，该研究报道了两个ASD小鼠模型( Shank3 - / -和丙戊酸处理的小鼠)及其对应的人神经元的前扣带皮层( ACC是社会功能的关键脑区)中经典Wnt信号的异常激活和糖酵解的增加。在野生型小鼠的ACC中过表达β - catenin会诱导糖酵解和社会缺陷。在ASD小鼠中抑制糖酵解部分挽救了突触和社会表型。

Axin2是Wnt信号通路中的关键抑制分子，与ASD神经元中的糖酵解酶烯醇化酶1 ( ENO1 )相互作用。令人惊讶的是，Axin2稳定剂XAV939有效地阻断了Axin2 / ENO1相互作用，改变了糖酵解/氧化磷酸化平衡，促进了突触成熟，恢复了社会功能。这些数据揭示了过度的神经元Wnt -糖酵解信号是ASD突触缺陷的重要潜在机制，表明Axin2是社会功能障碍的潜在治疗靶点。

社交功能障碍是孤独症谱系障碍( ASD )最主要的综合征，严重影响患者的生活质量和职业发展，目前缺乏有效的治疗手段。在过去的十年中，已经发现了大约1000个风险基因和许多环境因素参与了ASD的发展。阐明收敛机制被认为是发展有效治疗的关键，可以使更多的患者受益。电生理学研究表明，突触功能障碍，特别是兴奋性突触传递受损或突触传递的兴奋性-抑制性比例失衡是多个ASD小鼠模型的主要病理改变，可能是导致社交功能障碍的原因。然而，这种与社会功能障碍相关的突触缺陷是否存在趋同的分子机制仍不清楚。

临床研究经常发现ASD患者的代谢异常。不同研究小组在30 - 80 %的ASD患者血样中发现线粒体功能障碍。生物标志物研究报道ASD患者血清中乳酸(盐)-丙酮酸(盐)之比升高。此外，生酮饮食似乎可以改善ASD症状，提示ASD患者的糖酵解可能受到影响。

除了代谢异常外，Wnt信号成分的突变也被认为在ASD患者中高度检测到。例如，在ASD患者中发现多个Wnt信号成分的微缺失和微重复。一项基于患者的外显子组测序研究将39 %最具破坏性或最严重的新发突变映射到β - catenin相关网络。最近对ASD患者的网络研究提示Wnt - β - catenin信号、RAS - ERK和PI3K - AKT是ASD发生发展的三大异常信号通路。鉴于Wnt信号在神经发育的多个方面发挥重要作用，且突触传递需要高能量供应，因此，Wnt信号及其相关代谢异常可能参与了ASD神经元的突触缺陷。在癌细胞中，Wnt信号通过驱动Warburg效应促进肿瘤细胞的增殖。Wnt -糖酵解信号通路是否在ASD神经元中发生异常并参与ASD社交功能障碍仍有待研究。

该研究通过使用两种广泛使用的ASD模型( ( Shank3- / -和丙戊酸( VPA ))诱导的小鼠)及其相应的人类神经元来解决这个问题。研究人员证实了突触缺陷中过度的神经元Wnt -糖酵解信号及其在社会功能障碍中的作用，并发现Axin2是ASD神经元中Wnt信号和糖酵解活动的汇聚点，表明其改善社会功能的潜在治疗作用。

文章模式图（图源自EMBO Molecular Medicine）

空军军医大学武胜昔教授是文章的通讯作者，王亚周教授为共同通讯作者。文章的第一作者为王梦梦博士、共同第一作者为鲜盼盼博士和郑威安硕士。该研究得到中国科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金重点项目、陕西省重点研发项目等课题的支持。

参考信息：https://doi.org/10.15252/emmm.202217101

（原标题：EMM | 空军军医大学武胜昔/王亚周发现改善孤独症社交障碍的潜在新靶点）