南方医科大学研究团队揭示遗传模式对索拉非尼疗效的影响

FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)是一种跨膜配体激活受体酪氨酸激酶，通常在造血干细胞、早期髓系祖细胞和早期淋巴系祖细胞中表达。FLT3通过JAK-STAT、RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT等多种下游信号通路，在造血细胞尤其是造血细胞早期增殖、成熟和凋亡调控中发挥关键作用。

2023年9月14日，南方医科大学宣丽、刘启发及北京大学王昱共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Impact of genetic patterns on sorafenib efficacy in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukemia undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multi-center, cohort study”的研究论文，该研究一项多中心队列研究，探讨了遗传模式对同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD急性髓系白血病患者索拉非尼疗效的影响。该研究招募了接受同种异体造血细胞移植的FLT3-ITD AML患者。移植后维持索拉非尼治疗至少四周的患者被分配到索拉非尼组，否则被分配到对照组。在纳入的613例患者中，275例索拉非尼组和338例对照组。移植后中位随访时间为36.5个月(四分位间距(IQR)， 25.2-44.7)。

移植后3年OS分别为79.6%(95%可信区间(CI) 74.8% ~ 84.6%)和65.2% (95% CI 60.3% ~ 70.6%)(风险比(HR) 0.50, 95% CI 0.37 ~ 0.69;P < 0.0001)。索拉非尼维持移植后改善OS有利(HR 0.33, 95% CI 0.14-0.77;P = 0.011)和不良反应(HR 0.56, 95% CI 0.33-0.93;P = 0.026) ELN 2017风险亚组。携带突变的NPM1、DNMT3A、共存的NPM1/DNMT3A、“激活信号”和“DNA甲基化”基因的患者从索拉非尼维持中获益，而携带CEBPA、“肿瘤抑制因子”和“骨髓转录因子”基因的患者则没有获益。FLT3-ITDhigh和FLT3-ITDlow AML患者在OS中均受益于索拉非尼维持。该研究结果确定了遗传模式对索拉非尼维持的反应，为移植环境下FLT3-ITD AML中索拉非尼的最佳使用提供了新的观点。

FLT3是新诊断的急性髓性白血病(AML)中最常见的突变基因之一，包括两种主要突变类型：FLT3近膜结构域内串联重复(ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变FLT3分子中的ITD抑制膜旁区负调控功能，导致FLT3激酶及其下游信号级联的组成性激活，从而提高AML细胞的存活和增殖。虽然FLT3-TKD的临床影响仍然模糊不清，但与野生型FLT3相比，FLT3-ITD阳性AML患者面临更短的缓解时间和更高的复发率。

近年来，包括索拉非尼在内的几种不同的FLT3抑制剂被广泛应用于FLT3- ITD AML，与化疗联合，作为维持治疗和挽救治疗。许多前瞻性和回顾性研究表明，在FLT3-ITD AML患者中，特别是在同种异体造血干细胞移植后，给予索拉非尼可以减少复发并提高生存率。最近更新的III期随机对照试验(RCT)报告显示，移植后维持索拉非尼对接受同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD AML患者的复发率和总生存率(OS)有长期益处，且没有显著增加不良事件或移植物抗宿主病(GVHD)。目前，美国国家综合癌症网络(NCCN)和ELN的AML指南推荐索拉非尼作为FLT3-ITD AML患者移植后维持治疗。

FLT3-ITD AML是一组异质性疾病。除了FLT3-ITD本身的数量、长度、插入位点、等位基因比例(AR)等因素外，伴随的遗传异常也会影响FLT3-ITD AML的性质。例如，一些研究表明，NPM1或CEBPA突变的共存预示着FLT3-ITD AML的预后较好，而TET2或DNMT3A突变则预示着FLT3-ITD AML的预后较差。据报道，几种不同的FLT3抑制剂可以改善NPM1突变的FLT3-ITD AML患者的预后，而它们对其他遗传模式患者的影响报道较少。然而，这些结果是在接受化疗而不是同种异体造血干细胞移植的患者中获得的。此外，由于分子结构的差异，索拉非尼与吉特替尼或米多舒林在敏感性上也可能有不同的表现。

为了全面探讨伴随遗传模式对接受同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD AML患者索拉非尼疗效的影响，该研究对接受同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD AML患者进行了一项多中心、探索性、队列研究。作者重点关注索拉非尼对FLT3-ITD AML患者接受同种异体造血干细胞移植的结果的影响。大规模队列的结果显示，大多数伴随的遗传模式显示出有利于索拉非尼组的趋势。同时发生NPM1、DNMT3A和triple突变的患者从移植后的索拉非尼维持中显著获益，这与化疗环境中报道的结果一致。然而，同时发生CEBPA突变的患者并没有从移植后的索拉非尼维持中获益。

在这项研究中，作者发现具有“激活信号”和“DNA甲基化”突变的患者可能受益于索拉非尼。尽管两项研究的人群和干预措施不同，但索拉非尼和吉列替尼之间的药理学特征可能有助于解释这种差异。索拉非尼作为第一代FLT3抑制剂，除了直接阻断FLT3的活性外，对其他酪氨酸激酶受体如PDGFR、KIT以及FLT3信号下游分子如KRAS等也有潜在的抑制作用。另一方面，作者还发现“肿瘤抑制因子”和“髓系转录因子”突变的患者对索拉非尼没有明显的反应。数据显示TP53突变可能通过激活STAT3增加索拉非尼耐药性。PHF6突变可能通过上调JAKSTAT信号和增加p53蛋白的泛素化来诱导索拉非尼耐药。至于髓系转录因子，CEBPA突变也与JAK-STAT信号激活有关，特别是双等位基因突变。

此外，研究发现，索拉非尼移植前改善了FLT3-ITDhigh AML患者的OS，但在FLT3ITDlow AML中没有改善。这与Abou Dalle等人的报道一致。在接受化疗的病人中相反，发现移植后维持索拉非尼可能提高FLT3-ITDhigh和FLT3-ITDlow AML患者的生存，这表明FLT3-ITDlow AML需要移植后维持索拉非尼。

总之，该研究确定了遗传模式对索拉非尼的反应，并进一步证实了索拉非尼在接受同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD AML患者中的作用。该研究为基于遗传模式进行同种异体造血干细胞移植的FLT3-ITD AML患者优化使用索拉非尼提供了新的观点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01614-1