最新进展！北京协和医学院团队发文：打破癌细胞的“纠错系统” 增强免疫治疗效果！

导读：肿瘤微环境（TME）的免疫分型对于提高免疫治疗效果至关重要。然而，表征TME的策略表现出显著的异质性。

近日，中国医学科学院北京协和医学院王洁团队在《Cell Reports Medicine》上发表一项重要研究成果“Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity”，研究发现，消除肿瘤细胞的内质网氧化还原酶-1α（ERO1A），可以扰乱肿瘤细胞为了应对恶劣环境激活的内质网应激反应，导致癌细胞发生免疫原性细胞死亡，改善肿瘤的免疫微环境，将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，进而协同增强免疫治疗效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1418

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了癌症治疗的范式;然而，许多患者在免疫治疗干预后出现低或没有临床反应。在“免疫治疗2.0”时代，需要更好的生物标志物来预测临床反应和新的免疫治疗靶点以进行更有效的联合治疗，以克服免疫耐药性。

最近有人提出，肿瘤作为一个生态系统，宿主与肿瘤微环境（TME）、远端转移环境及其内部环境广泛相互作用。随着对TME的了解越来越多，其复杂性和多样性对免疫治疗反应的影响已经得到充分评估。临床试验表明，“热”肿瘤（高CD8 T细胞浸润免疫发炎）对ICI有反应，而“冷”肿瘤（免疫沙漠/低CD8 T细胞浸润排他性）需要联合治疗以提高抗肿瘤疗效。然而，免疫逃逸机制的多样性是将无反应的冷肿瘤转化为反应性热肿瘤的主要障碍。因此，探索这种转变和肿瘤免疫分型的机制可以为设计针对肿瘤的精确策略提供重要见解。

研究进展

为了确定肿瘤细胞中的ERO1A是否对宿主抗肿瘤免疫和免疫治疗反应有影响，使用基于CRISPR-Cas9的Ero1a遗传消融引入了三种ERO1A-null（Ero1aKO）细胞系，包括MC-38，LLC和B16肿瘤（图1A）。与转染用Scramble单向导RNA的相应野生型（WT）细胞系相比，Ero1a的缺失显示，在标准培养条件下没有抑制细胞增殖，迁移或侵袭（图S1A-1I）。此外，与Ero1aWT对照相比，移植有Ero1aKO LLC或B16肿瘤的C57BL / 6小鼠的肿瘤生长受到抑制（图1B和1C）。此外，将小鼠随机分组，通过每3天用2mg / kg抗PD-1（aPD-1）处理来建立治疗性肿瘤模型，共6轮。在所有治疗模型中，与aPD-1处理的Ero1aWT对照相比，用aPD-1治疗Ero1aKO荷瘤小鼠的抗肿瘤作用始终增强（图1B-1D）。此外，Ero1aKO MC-38肿瘤在PD-1阻断作用下受到明显抑制（图1D-1F）。与空载体转染相比，小鼠ERO1A cDNA转导在6轮aPD-1治疗中完全挽救了Ero1aKO MC-38肿瘤的生长缺陷（图1G），表明ERO1A消融具有体内协同抗肿瘤作用。

为了测试Ero1aKO肿瘤消退是否需要T细胞活性，我们将Ero1aWT或Ero1aKO MC-38肿瘤植入免疫缺陷宿主（BALB / c裸体）或通过基于抗体的方法在免疫活性小鼠中耗尽CD8细胞（图S1K和S1L）。在BALB / c裸鼠或抗CD8抗体处理的免疫功能正常小鼠中未观察到ERO1A消融和aPD-1治疗触发的抗肿瘤作用（图1H和1I），表明CD8 T细胞在Ero1a++KO肿瘤中的抗肿瘤作用。

ERO1A减弱aPD-1治疗在免疫功能正常的宿主中的抗肿瘤疗效

研究结果

在这里，我们表明内质网状氧化还原酶-1α（ERO1A）介导免疫抑制性TME并减弱对PD-1阻断的反应。ERO1A在肿瘤细胞中的消融显著激发抗肿瘤T细胞免疫并促进aPD-1在治疗模型中的疗效。单细胞RNA测序分析证实，ERO1A与抗PD-1治疗过程中CD8 T细胞的免疫抑制和功能障碍相关。在人肺癌中，高ERO1A表达与新辅助免疫治疗后复发风险较高有关。

从机制上讲，ERO1A消融会损害IRE1α和PERK信号传导活性之间的平衡，并在经历内质网应激的肿瘤细胞中诱导致命的未折叠蛋白反应，从而通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫力。这些发现揭示了肿瘤ERO1A如何诱导免疫抑制，突出了其作为癌症免疫治疗靶点的潜力。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00373-7#%20