Nature子刊 | 复旦大学王鲁/海军军医大学王红阳/董立巍揭示肝癌治疗新策略

由于耐药性，基于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的全身治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床获益有限。

2023年10月7日，复旦大学王鲁、海军军医大学王红阳及董立巍共同通讯在Nature Communications 发表题为“URI alleviates tyrosine kinase inhibitors-induced ferroptosis by reprogramming lipid metabolism in p53 wild-type liver cancers”的研究论文，该研究发现由非常规预折叠蛋白RPB5相互作用子（URI）介导的脂质代谢重编程赋予HCC对TKI诱导的铁死亡具有耐药性。

机制上，URI直接与TRIM28相互作用，并以依赖TRIM28-MDM2的方式促进p53泛素化和降解。重要的是，p53与硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的启动子结合并抑制其转录。URI的高表达与高水平的SCD1相关，它们的协同表达可预测HCC的预后不良和TKI耐药。SCD1抑制剂aramchol和氘代索拉非尼衍生物donafenib组合在p53野生型HCC患者来源的类器官和异种移植肿瘤中显示出有希望的抗肿瘤作用。这种联合疗法对野生型p53和高水平URI/SCD1的晚期肝细胞癌患者具有潜在的临床益处。

在世界范围内，原发性肝癌是第六大常见诊断癌症，也是癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占所有肝癌病例的75-80%。据估计，大约 50-60% 的肝细胞癌患者，尤其是晚期肝细胞癌患者，在其一生中接受全身治疗。目前，基于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的全身疗法广泛用于巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）-B/C分期的HCC患者。不幸的是，这些药物作为单一药物只能小幅提高生存率。最近的研究表明，联合治疗，如TKIs和免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，显示出光明的前景。同样，需要最佳的联合疗法和新的生物标志物来提高基于TKIs的HCC疗法的临床益处。

索拉非尼是十年来第一个可用于晚期肝细胞癌的TKI。然而，在SHARP研究中，索拉非尼的客观缓解率仅为2%，表明大多数HCC对索拉非尼具有内在耐药性。最近的研究表明，表观遗传学、转运过程、调节细胞死亡和肿瘤微环境参与HCC中索拉非尼耐药性的启动和发展。铁死亡，一种铁依赖性的调节细胞死亡程序形式，涉及脂质氧化物的异常代谢，可由索拉非尼在不同的癌细胞中诱导，包括肝细胞癌。考虑到这一点，使细胞更容易受到铁死亡的策略可能会提高TKI的治疗效果。

癌细胞的重编程脂质代谢不仅提供适当的能量，而且在铁死亡中起核心作用。在代谢过程中，去饱和具有深远的意义，因为它应该（1）防止过量饱和脂肪酰基链的脂毒性，（2）抑制由多不饱和脂肪酰基链过氧化引发的铁死亡，（3）降低膜通透性以增强耐药性，这些都有助于癌细胞的存活。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是控制单不饱和脂肪酸（MUFA）生成的关键酶之一。它将饱和脂肪酸（SFA），特别是棕榈酰辅酶A（16：0）或硬脂酰辅酶A（18：0）分别转化为棕榈油酸（16：1）或油酸（18：1）。因此，SCD1活性对于维持细胞内饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的适当比例至关重要。

先前的研究表明，SCD1在一些肝癌中高表达，其抑制作用使癌细胞对索拉非尼敏感。然而，SCD1在HCC中异常表达的调控机制仍有待探索。据报道，非常规预折叠蛋白RPB5相互作用体（URI）参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢、非酒精性脂肪性肝病和葡萄糖代谢。URI通过调节氧化应激来促进肝内胆管癌（iCCA）的肿瘤发生和化学耐药性。

文章示意图（图源自Nature Communications）

该研究展示了URI在HCC脂质代谢重编程中的作用，部分是通过以p53依赖性方式维持异常的SCD1表达，这反过来又促进了HCC对TKI诱导的铁死亡的抵抗力，为测试SCD1抑制剂和TKIs联合治疗野生型p53晚期HCC提供了强有力的理由。综上所述，URI以TRIM28-MDM2依赖的方式维持低水平的p53，维持SCD1活性和MUFAs的积累，进而促进肿瘤细胞对TKI的耐药性。URI-p53-SCD1轴介导了TKIs的耐药，这可能解释了为什么p53野生型HCC仍然表现出对TKIs的固有耐药。此外，对于约41%具有野生型p53和高水平URI/SCD1的晚期HCC患者，本研究发现的联合治疗可能代表了一种有前景的策略。