导读：先天感受器启动I型干扰素(IFN-I)和促炎细胞因子的产生，以保护宿主免受病毒感染。已经确定了几种主要诱导IFN-I产生的先天核感受器。是否存在主要诱导促炎细胞因子产生的先天核感受器仍有待确定。
近日，中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛院士团队在《Nature Communications》 发表了题为“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”的研究论文，该研究通过功能筛选，发现40S核糖体蛋白SA (RPSA)是一种识别病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促进促炎细胞因子基因表达的核蛋白。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
研究背景
01
宿主细胞表达各种固有感受器来识别病毒核酸，从而触发固有信号级联。据报道，细胞质中的一些固有感受器识别病毒核酸后，通过联合启动I型干扰素(IFN-I)和促炎细胞因子的表达来激活固有免疫应答。这些胞质固有感受器包括环GMP-AMP合酶(cGAS)、toll样受体-9 (TLR-9)、Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1)、干扰素γ诱导蛋白16 (IFI16)、解旋酶C结构域诱导的干扰素1 (MDA5)和维甲酸诱导基因I (RIG-I)。一些核酸传感器，如cGAS和RIG-I，也被发现易位到细胞核中，启动针对病毒感染的固有免疫反应。在之前的研究中，研究人员报道了核不均一核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作为一种核DNA感受器，在DNA病毒感染后诱导IFN-I的反应。然而，病毒核酸是否以及如何在细胞核内被识别，从而选择性地诱导促炎细胞因子基因的转录，从而增强抗病毒固有应答仍是很大程度上未知的。
炎症对宿主抵抗病毒感染是必不可少的。一旦识别入侵的病毒，固有免疫系统可以启动NF-κB等炎症信号通路或NLRP3、AIM2等炎症小体反应来激活抗病毒炎症反应。在急性乙型肝炎病毒(HBV)感染中，DNA病毒通常诱导I/III型干扰素和ISGs表达不足，但诱导促炎细胞因子表达，据报道，促炎细胞因子以干扰素非依赖性方式抑制HBV感染，并降低宿主易感性。此外，促炎细胞因子通过诱导效应性淋巴细胞活化和募集中性粒细胞来清除病毒感染。
研究发现
02
蛋白质的翻译后修饰(PTM)，特别是磷酸化、乙酰化和泛素化，对模式识别受体(PRR)依赖性炎症反应有不同的影响。一旦检测到病毒DNA, hnRNPA2B1在Arg226位点去甲基化，随后启动IFN-β表达。IFI16乙酰化是其炎性小体激活和IFN-β产生的先天反应所必需的。HDAC6介导的rig - 1去乙酰化对其病毒RNA传感活性至关重要。研究人员发现，HSV-1感染诱导酪氨酸204上RPSA的磷酸化对于促进促炎细胞因子的表达至关重要，但负责这种磷酸化的磷酸激酶仍有待确定。重要的是，即使细胞内没有病毒核酸存在，RPSA在Y204上的构成激活也促进了Il-1b的表达并增强了SMARCA5的结合。这表明这个关键的PTM对于RPSA触发靶基因位点的表观遗传修饰至关重要，但可能不负责感知病毒核酸。迫切需要阐明RPSA如何感知核酸的潜在机制。
核RPSA感知病毒核酸并加速HSV-1感染后促炎细胞因子的表达
表观遗传调控是控制炎症细胞因子表达的重要途径，已成为炎症相关疾病的干预策略。ISWI复合体ATP依赖性地动员核小体并重塑染色质，从而调节靶基因的转录。ISWI复合物已被证明可增强NF-κB转录活性，从而在病毒感染后的肿瘤生长和促炎细胞因子的表达中发挥重要作用。核基质蛋白支架附着因子A (SAFA)在识别病毒RNA后与ISWI染色质重塑复合体相互作用，随后改善干扰素和促炎细胞因子基因增强子和超增强子区域的染色质可及性。本研究发现，SMARCA5复合体锚定在促炎基因启动子上，并在表观遗传上增强基因表达，RPSA是必需的，这突出了染色质修饰剂与先天免疫应答之间的串扰机制。RPSA、NF-κB和SMARCA5相互作用的结构基础值得进一步研究。此外，RPSA是否影响其他DNA顺式调控元件(如增强子或超增强子)的染色质可及性仍有待进一步阐明。
核糖体蛋白参与病毒基因的复制、转录和病毒蛋白的翻译，在病毒感染过程中发挥重要作用。此外，核糖体蛋白已被证明参与抗病毒先天免疫信号通路的调节。RPSA也被称为37/67-kDa层粘连蛋白受体，已被发现与多种疾病有关，包括感染、肿瘤和神经退行性疾病。RPSA突变也可导致先天性脾功能不全，说明了RPSA在组织分化中的作用。RPSA的细胞核和核仁定位较早。据报道，RPSA可以将DNA损伤修复蛋白RNF8(环指蛋白8)和BRCA1(乳腺癌1)隔离到核仁的等待储备。然而，RPSA在病毒感染和炎症中的作用和潜在机制尚不清楚。在本研究中，研究人员发现核RPSA在病毒感染后与NF-κB P65亚基相互作用，并参与促进促炎细胞因子基因的转录。本研究为核糖体蛋白调控核控制固有免疫和炎症的新机制提供了有价值的见解，并加深了我们对核糖体蛋白在抗病毒固有免疫应答中的非经典功能的理解。
研究结论
03
总之，该研究揭示了一种新的核先天感受器RPSA，它通过调节表观遗传修饰选择性地促进NF-κB触发的促炎细胞因子的表达，从而揭示了对宿主-病毒相互作用的理解。该研究结果也为病毒性传染病的控制提供了一个潜在的靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
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