引言:寻找一种新的神经递质既重要又困难，尤其是在中枢神经系统中。
2023年12月21日，北京大学/首都医科大学饶毅团队在eLife
在线发表了一篇题为《从化学分析、生物化学到电生理学等途径作为新的神经递质的创造建议》的研究论文，证实了肌酸是一种新的神经递质。突触小泡中的肌酸水平低于谷氨酸和γ-氨基丁酸，但高于乙酰胆碱和5-羟色胺。此外，2023年4月5日，饶毅团队在eLife online上发表了一篇名为《SLC6a17的功能研究揭示的谷氨酰胺在合成静脉中的重要性及其对intellectual的突变病理学》的文章。Disability”，通过研究SLC6A17转运蛋白的功能及其导致智力低下的突变，揭示了谷氨酰胺在突触小泡中的重要性。
2023年3月2日，首都医科大学饶毅和柳岩在Neuron Online上联合发表了题为《第一社会关系的分子和细胞机制:5-ht从小鼠到猴子的保守作用》的课题。催产素的上游”，该研究发现，消除大脑中血清素合成所必需的Tph2基因减少了小鼠、大鼠和猴子的依恋行为。钙成像和c-fos免疫染色显示，母亲气味激活中缝核(RNs)的5-羟色胺能神经元和室旁核(PVN)的催产素神经元。催产素(OXT)或其受体的基因消除减少了母爱依恋。OXT拯救了血清素缺乏的老鼠和猴子的母爱。从支配PVN的RN血清素能神经元中消除Tph2减少了母爱依恋。抑制5-羟色胺能神经元后减少的母爱依恋可以通过激活催产素神经元来挽救。总之，遗传学研究揭示了5-羟色胺在小鼠、大鼠和猴子之间的依恋中的作用，而电生理学、药理学、化学遗传学和光遗传学研究揭示了5-羟色胺下游的OXT。本研究认为，血清素是哺乳动物社会行为中神经肽上游的主要调节者。综上所述，本工作揭示了5-HT参与调节哺乳动物的一个重要社会行为，即幼仔对母亲的依恋行为。该研究为从神经分子和环路机制的角度理解母婴行为关系提供了新的方向。
https://elifesciences.org/articles/89317
研究背景
神经信号传递依赖于神经元与其靶细胞之间的化学传递。神经传递依赖于化学物质，如神经递质、神经调质和神经肽。在一个分子被确定为经典的神经递质之前，人们经历了几十年的研究，有时甚至是曲折的道路。19世纪，人们得到了胆碱能信号传递的初步线索。胆碱和乙酰胆碱(ACh)是在20世纪初发现其药理作用之前几十年发现的。Henry Dale和他的同事意识到了ACh和副交感神经刺激之间的相似性，但直到1929年才在体内检测到ACh，并于1934年证明ACh是外周神经系统(PNS)中的神经递质。从发现肾上腺损伤或切除的影响，到观察肾上腺的活动，分离出一种无活性的衍生物，再到成功分离出肾上腺素，注意到肾上腺素与交感神经刺激的相似性，用了将近100年，直到20世纪40年代中期乌尔夫·冯·奥伊勒证明去甲肾上腺素(NA)是交感神经的神经递质。在PNS中建立一个分子作为神经递质并不容易，在中枢神经系统(CNS)中建立一个神经递质就更难了。ACh被确认为PNS神经递质，被确认为CNS神经递质，至今已有30年。从NA作为外周递质到中枢递质，有20年的间隔。
研究过程
在不同的时期，不同的研究者已经怀疑牛磺酸、脯氨酸、d-天冬氨酸、硫化氢、胍丁胺、多巴、雌二醇、β-丙氨酸和质子是神经递质，但它们并不符合所有的标准。一些可疑分子可以在刺激下被转运蛋白释放或清除。通常，在SVs中不能重复找到它们。
研究人员在SVs中发现了Cr，这大大提高了测试Cr候选人的优先级。进一步的研究发现了更多的证据证明Cr是一种神经递质:(1)Cr储存在SVs(2)刺激后观察到钙离子依赖性铬释放；(3)当SLC6A8基因和AGAT基因缺失时，SVs对铬的储存和释放减少；(4)铬抑制新皮层锥体神经元的活动；(5) SLC6A8是Cr进入突触体所必需的；(6)SV对Cr的摄取依赖于ATP。
在上述结果中，1、3、4和6为首次报道。此外，研究人员还证明了SVs中检测到的Cr低于Glu和GABA，但高于ACh和5-HT，这使得Cr处于已知中枢递质的中等水平。铬在SVs中的储存依赖于保留的H+梯度，铬可以转运到SVs。
已有关于[3H]Cr和内源性Cr响应于电刺激的Ca2+依赖性释放的报道。研究人员现在提供的证据表明，Cr是在细胞外K+的刺激下释放的(1-2分钟内)。此外，当Slc6a8或Agat基因被移除时，Cr释放减少。与Glu和GABA相比，K+诱导的Cr释放的Ca2+依赖性成分更小，但它仍然存在，并被Slc6a8完全消除。电诱导的铬释放表现出更多的钙离子依赖性。总之，这个数据和以前的报告支持Cr作为神经递质的作用。研究人员观察到的极低的5-羟色胺或乙酰胆碱排泄率可能是由于切片中胆碱能或5-羟色胺能神经元的数量非常有限，以及这些神经递质的快速酶促降解。
细胞外空对Cr的摄取已有两次报道，一次是通过脑切片显示钠依赖性[3H]Cr摄取，另一次是通过突触体。新的结果不仅复制了突触体的Cr摄取实验，还显示了SLC6A8(一种在突触体中表达的膜转运蛋白)对突触体摄取Cr的要求。Slc6A8将Cr转运到突触体，可能在神经元中起到清除突触间隙Cr和回收Cr到SVs的作用。
突触小泡中的Slc6a8和肌酸(Cr)。
研究结论
综上所述，研究者们除了证实和拓展了前人的研究成果，还获得了全新的研究成果，表明肌酸(Cr)可以作为一种神经递质。
参考资料:
https://elifesciences.org/articles/89317
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