恶性肿瘤是当今威胁人类健康的“头号杀手”，其发病率和死亡率居高不下且呈逐年上升趋势。传统的癌症治疗方法（如化疗）通过不加选择地杀死所有细胞来治疗。这种“杀敌一千，自损八百”的方式导致癌症患者在接受治疗后体内的正常细胞和组织遭到破坏，患者承受了很大的治疗痛苦。
随着生命科学的发展，癌症的治疗手段越来越精准，大量新疗法进入临床，使得能够实现精准治疗甚至个体化治疗的恶性肿瘤范围越来越广泛。在这些新疗法中，有一种疗法非常突出，它可以被称为可以挽救生命的神奇“分子导弹”，即抗体-药物缀合物（ADC）。
“超级攻击队”精准攻击肿瘤
ADC药物不是针对某一种特定药物，而是一类药物的总称。这些药物一般由抗体、毒素和连接体组成，可以精准攻击癌细胞。与化疗这种无差别攻击细胞的“普通士兵”相比，ADC药物就像是肿瘤治疗领域的“超级英雄”。
ADC药物设计的思路是精确攻击癌细胞，同时尽可能不破坏正常细胞。因此，它完全模仿导弹的结构形成了一种“分子导弹”——其弹头由细胞毒性药物和特异性抗体组成制导系统，然后通过连接器与推进机构相连。
作为ADC药物的“导向系统”，特异性抗体的职责是准确定位癌细胞。特异性抗体是一种能够识别和结合特定分子的蛋白质。就像鱼雷一样，它可以通过识别癌细胞表面的特定标记来锚定目标，并引导药物分子进入癌细胞，从而实现精准杀伤。
细胞毒性药物是一种可以杀死细胞的化合物，如炸药，可以对癌细胞发动致命攻击。当这种“爆炸物”具有特异性抗体的“导航”时，它可以在到达癌细胞内部后释放，从而提高攻击癌细胞的准确性并减少对正常细胞的伤害。
至于药物何时释放，由连接体负责控制。它是一种化学键，可以牢固地连接抗体和细胞毒药物，同时在特定条件下可以断裂。这可以确保用于攻击癌细胞的“炸药”不会在血液循环中脱落，并防止药物在到达预定攻击部位之前释放。当“分子导弹”到达癌细胞时，连接体将被有效切断或水解，从而及时释放“爆炸物”，向癌细胞发起致命一击。
简单地说，一旦ADC药物识别出表达特定标记抗原的癌细胞的位置，它们就会将靶点锁定在其中，通过切断连接体释放细胞毒性药物，并直接击中癌细胞，而体内的正常细胞则可以安然无恙。
此外，一些ADC药物还具有“旁观者效应”，它们可以识别特征不太明显的癌细胞，并一举杀死这些隐藏在正常细胞中的“坏人”。
肿瘤学“东风快递”技术不断进步【/br/]
性能如此优异的肿瘤“精确制导武器”的研发之路并不平坦。
早在上世纪初，1908年获得诺贝尔生理学或医学奖的德国科学家保罗·埃利希就提出了ADC的概念。但受限于当时的技术水平，ADC药物的研究直到20世纪50年代才有所起色。本世纪初，第一个被批准用于治疗急性髓系白血病的ADC药物诞生，但由于其致命的肝毒性而在2010年被退市。
得益于单克隆抗体技术和接头技术的发展，ADC药物面临的技术困境被突破。科学家们不断开发各种特异性抗体，为ADC药物提供“精确指导”。它们可以准确识别各种类型的癌细胞，并在到达目标后释放毒素，从而可以瞬间杀死癌细胞。例如，CD33靶向ADC药物、CD30靶向ADC药物和HER2靶向ADC药物可分别用于治疗复发和难治性急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和转移性乳腺癌。
在乳腺癌治疗领域，ADC药物可谓是肩负使命的“东风快车”。它可以精确锁定散落在正常组织之间的乳腺癌细胞，并在不损伤正常乳腺组织的情况下逐个“爆破”癌细胞。
作为首个在乳腺癌领域取得阳性结果的ADC药物，T-DM1为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来了新的希望。在十几年的应用历史中，它不仅表现出良好的安全性，而且使早期乳腺癌患者的复发或死亡风险降低了50%。晚期乳腺癌患者还可以将疾病进展或死亡的风险降低35%。
如今，HER2靶向的第三代ADC药物DS-8201（detrtuzumab）在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌等多种常见实体瘤中取得了优异的“战绩”。全球首个也是唯一一个获批的靶向Trop-2（人滋养层表面糖蛋白抗原2）的ADC药物“戈沙托珠单抗”问世，不仅成功解决了晚期三阴性乳腺癌的治疗困境，还在更多乳腺癌亚型甚至其他实体瘤的治疗中取得了优异的疗效。
多达近300种ADC药物为生命带来希望。
目前，全球有近300种处于不同开发阶段的ADC药物。未来，ADC药物有望成为癌症治疗领域的“救世药物”。
与传统化疗药物相比，ADC药物只针对癌细胞，几乎不影响正常细胞，副作用和毒性大大降低。而且，一个ADC“超级攻击队”可以携带多种毒素分子，对癌细胞的杀伤力也在不断提高。值得一提的是，释放的毒素分子可以扩散到癌细胞周围的组织，还可以对周围的癌细胞产生高效的杀伤力。根据不同的癌症类型和标志物，ADC药物可以设计不同的抗体、连接体和毒素组合，实现个性化治疗。
尽管这种精确攻击癌细胞的新方法为医学领域注入了新的活力和希望，但仍有一些问题需要克服。例如，“分子导弹”的效果在一定程度上取决于爆炸威力和载弹量（DAR）。低DAR意味着弹药更少，杀伤力更小；然而，如果你携带过多的弹药，它将很容易被人体免疫系统发现。这种“导弹”将在到达战场之前被人体免疫系统拦截。因此，如何在提高DAR值的同时，使药物稳定且不易脱落，使药物更具杀伤力是科学家们不断努力的方向。
但可以预见的是，在科学家和临床医生的共同努力下，将会有越来越多强大、有效、精准、低毒的“分子导弹”问世，精准地将肿瘤细胞逐个击破，为癌症治疗带来更多光明，为患者带来希望。
（作者分别为复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师、主治医师）
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