以“毒”攻“癌”新进展！南京大学魏继武教授团队发文

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作者:索菲亚

简介:肿瘤微环境（TME）中多余的细胞外基质（ECM）如透明质酸（HA）通常会损害抗肿瘤药物的传播。正在广泛研究溶瘤病毒（OV）单独或与化疗和免疫疗法联合用于癌症治疗。

2024年3月8日，南京大学医学院魏教授团队在《癌症免疫疗法杂志》上发表了题为“一种编码水合物的溶瘤痘苗病毒重塑细胞外基质至哈恩”的论文。NCE癌症化疗和免疫疗法”，研究小组设计了一种新的重组痘苗病毒，编码透明质酸酶透明质酸1（OVV-透明质酸1）的可溶性版本以降解透明质酸，并研究了其与化疗药物、肽、免疫细胞和抗体结合时的抗肿瘤效果。

https://jitc.bmj.com/content/12/3/e008431

研究背景

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人类实体肿瘤通常设置许多障碍来限制化疗和免疫治疗。治疗药物的主要物理障碍是肿瘤微环境（TME）中丰富的细胞外基质（ECM）和高间质液压力。

胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白等蛋白质和透明质酸（HA）等非蛋白质（通常称为透明质酸或透明质酸）构成肿瘤ECM。糖胺聚糖HA是ECM的重要组成部分，通常以高分子量（:1000 kDa）的形式存在。通过与其适当的细胞表面受体CD44和RHAMM相互作用，HA控制肿瘤细胞的生长和侵袭，并影响化疗的效果。HA蓄积与肿瘤侵袭和不良预后密切相关，包括胰腺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。几项研究表明，TME中的HA积累会阻碍淋巴细胞浸润，从而限制免疫检查点阻滞剂（ICB）、CAR-T和TIL的抗肿瘤功效。HA将抗癌药物（如ICB、化疗药物和T细胞）降解成癌细胞，从而增强抗肿瘤效果。此外，据报道，TME的HA积累阻止了病毒在肿瘤中扩散。因此，通过降解透明质酸改造TME可以为实体瘤中的各种抗癌药物创造有利的环境。

癌症溶瘤病毒疗法是一种新方法，其中溶瘤病毒（OV）被基因修饰以优先在肿瘤细胞中复制或提高抗肿瘤免疫反应。溶瘤痘苗病毒是最常用的OV之一，已在乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌等不同肿瘤类型中进行了研究。

研究进展

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在被胸苷激酶（TK）破坏的痘苗病毒WR株的骨架中，我们通过同源重组插入了小鼠Hyal1基因片段（OVV-Hyal1）。产生没有任何其他基因插入TK区的OVV作为对照（OVV-Ctrl，图1A）。重组OVV-Hyal1可以有效地感染癌细胞并在宿主细胞中复制（图1B），Hyal1在一系列感染OVV-Hyal1的细胞系中大量表达（图1C）。在体外，OVV-Hyal1在恶性细胞中具有与OVV-Ctrl相似的溶瘤效果（图1D）。

Hyal1臂溶瘤痘苗病毒可以提高抗肿瘤活性。

我们进一步评估了OVV-Hyal1在几种皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性，包括Panc02和KPC胰腺癌、4T1乳腺癌和CT26结直肠癌（图1E）。在每个肿瘤模型中，与OVV-Ctrl和PBS治疗相比，肿瘤内注射OVV-Hyal1可以显著抑制肿瘤生长（图1F）。与OVV-Ctrl和/或PBS相比，OVV-Hyal1疗法显著延长了生存期。通过监测小鼠体重，未观察到明显的副作用。

研究成果

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在这项研究中，我们发现OVV-透明质酸1介导的实体瘤中HA的降解重塑了TME，并促进了TME病毒的传播、化疗药物的扩散和白细胞的浸润。OVV-Hyal1的这些特征显著改善了化疗、多肽介导的治疗、CAR-T细胞治疗和ICBs的抗肿瘤结果。OVV-Hyal1在实体恶性肿瘤的临床试验中值得进一步探索。总而言之，OVV-Hyal1可以有效地降解HA以重塑TME，从而克服当前癌症治疗中的一些主要障碍，例如有限的OV扩散、化疗药物、肽和抗体的不利扩散以及效应免疫细胞的渗透不足。OVV-Hyal1有望改善目前癌症治疗的抗肿瘤效果。

参考文献:

https://jitc.bmj.com/content/12/3/e008431

注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。