浙江大学发表“以毒攻癌”最新研究！揭示新型“毒+药”联合治疗癌症机制

导读：溶瘤病毒疗法是一种很有前途的癌症治疗新工具，但总体持久的抗肿瘤反应仍然有限。因此，迫切需要新的策略来改善乳腺癌（BC）患者的治疗。

近日，浙江大学医学院附属第一医院代志军课题组和浙江大学基础医学院董辰方课题组合作在《Journal of Medical Virology》在线发表题为“Combination of novel oncolytic herpesvirus with paclitaxel as an efficient strategy for breast cancer therapy”的研究，通过体内可视化乳腺癌肿瘤模型的构建及体外联合用药验证，发现VG161联合紫杉醇能够通过诱导肿瘤免疫微环境（TME）的改变来抑制乳腺癌增殖及减少肺部转移。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.28768

研究背景

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乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的癌症。尽管BC已经研究多年，但仍有约90%的患者死于复发和转移。目前，手术和化疗是主要的治疗选择。紫杉醇（PTX）经常被用作BC患者治疗的一线治疗药物，但PTX的先天性和获得性耐药性通常会损害其应用。因此，迫切需要新的策略来提高其疗效并开发化疗耐药的替代疗法。

溶瘤病毒疗法正在成为癌症治疗的一种新的治疗方式，旨在使病毒在癌细胞中选择性复制以诱导宿主抗肿瘤免疫。多项临床研究已证明其出色的安全性和有效性。几种候选药物，如HF10，通过多种机制显示出很强的肿瘤杀伤活性，包括直接溶瘤。Talimogene laherparepvec（T-Vec）是一种溶瘤免疫疗法，通过表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以刺激抗肿瘤免疫反应。然而，最近的研究表明，由于骨髓抑制细胞的产生诱导免疫抑制，这种类型的治疗仍然具有有限的整体持久抗肿瘤反应。因此，需要提高溶瘤病毒（OV）的疗效，以使这种方式进入主流癌症治疗。

一种名为VG1的新型单纯疱疹病毒-1型（HSV-161）OV被我们的团队确定为溶瘤剂，并已在澳大利亚和中国进入I期临床试验。它携带白细胞介素（IL）-12，IL-15及其受体α单位（IL15RA）和程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）肽阻断剂（PDL1B），导致这四种免疫调节因子在肿瘤微环境（TME）中的表达。Chouljenko等人已经证明，通过将有效的溶瘤活性与广泛的免疫刺激有效载荷基因相结合，VG161可以诱导强大的溶瘤并刺激持久的抗肿瘤免疫反应。

VG161抑制BC和肺转移

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我们首先评估了VG161在BC细胞中的溶瘤能力。用VG161或mVG161感染SK-BR-3、MDA-MB-231、MCF-7和EMT-6细胞，MOIs范围为0.01~10，分别感染24、48和72 h。通过CCK-8检测定量细胞活力，这表明VG161病毒以剂量依赖性的方式抑制细胞活力。

接下来，我们通过斑块测定检测VG161在不同肿瘤细胞系中复制的能力，结果表明VG161在指定的细胞系中有效复制。体内实验用于进一步评价mVG161在荷瘤动物中瘤内接种后的疗效。BALB/c小鼠两侧原位植入EMT-6细胞，右侧肿瘤瘤内注射PBS对照或mVG161，连续5天。左侧肿瘤未治疗。在用mVG161治疗的动物中，肿瘤在注射侧显著消退，1×105和 1 × 107PFU 病毒。

有趣的是，在1×107PFU mVG161病毒治疗后，未注射的侧肿瘤也出现了消退。Chouljenko等人的先前研究表明，VG161可以在结肠癌中诱导有效的抗肿瘤免疫反应。我们假设这也可以应用于BC，并且VG161可能诱导抗肿瘤免疫反应，从而抑制未经治疗的侧肿瘤。此外，VG161治疗显著减少了肿瘤的肺转移。这些数据证实VG161可以抑制BC细胞增殖和肺转移。

VG161在体外和体内抑制乳腺癌，减少肺转移。

研究意义

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总之，我们的研究表明，VG161可以显著抑制BC生长，并在小鼠模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应。当与PTX治疗相结合时，效果会放大。抗肿瘤作用与淋巴细胞（包括CD4 T细胞，CD8 T细胞和NK细胞（表达TNF和IFN-γ））和骨髓细胞（包括巨噬细胞，髓源性抑制细胞和树突状细胞）的浸润有关。此外，VG161与PTX联合治疗显示BC肺转移显著减少，这可能是由于CD4和CD8 T细胞介导的反应增强所致。这些数据将为原发性实体或转移性BC肿瘤中的溶瘤病毒治疗应用提供新的策略和有价值的见解。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.28768