眼科耐药治疗难，上海苏州科研人员利用“特洛伊木马”策略获突破

古希腊神话中，希腊联军围困特洛伊城，却久攻不下，于是假装撤退，留下一具巨大木马，特洛伊守军把木马运进城中作为战利品。木马中躲藏的希腊士兵打开城门，导致特洛伊沦陷。后人常用“特洛伊木马”比喻在敌方埋下伏兵里应外合的活动。如今，医学科研人员将这一策略应用于治疗，获重要突破。

抗生素的过度使用会促进抗生素耐药（ABR）细菌的出现，细菌耐药性是严重的医学问题，临床上部分多重耐药菌已无新的抗生素可用。耐药细菌性角膜炎临床治疗就很棘手，仍缺乏有效药物。近年来，开发原创性基因治疗工具是解决难题的新路径。利用反义寡核苷酸（ASO）疗法能直接调控基因表达，被视为新一类药物开发热点方向。

ASO可以靶向特定的细菌基因并通过碱基互补配对方式抑制其转录，从而显著扩大可用的治疗靶点，成为基因治疗的热选药物。不过，ASO虽能有效抑制细菌代谢的基础酶类及致病基因，但受限于递送工具、细菌穿透性、细菌壁电荷极性排斥等问题，ASO转染效率仍较低，难以达到临床使用的需要。

日前，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师和苏州大学何耀教授、王后禹研究员等在《先进材料》期刊发表论文。在这项最新研究中，研究团队利用细菌特异性ATP结合盒（ABC）糖转运体，通过将ASO搭便车到α(1-4)-糖苷连接的葡萄糖聚合物上，由葡萄糖聚合物和反义多核酸修饰的纳米颗粒组成的治疗药物（GP-SiNPs-asPNA）被选择性地内化到人类来源的多重耐药大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中，并且显示出更高的摄取率（51.6%），远超传统对照组14%的效率。

“早在1980年代，科学家们提出了抗生素的特洛伊木马策略，将抗生素与铁载体结合，从而通过细菌的铁转运系统将抗生素转运到细菌细胞内。但目前还没有研究利用特洛伊木马策略将ASO选择性转运到细菌细胞中。”洪佳旭表示，这一策略可以特异性和有效地杀死几乎100%的抗生素耐药细菌。此外，该治疗策略对细菌性角膜炎和眼内炎均有明显疗效。这一策略成功地将ASO技术扩大到了哺乳动物细胞以外的细菌中。

此外，基于团队开发的基因治疗与纳米材料创新融合递送平台，研究团队进行了“特洛伊”-生物发光探针（Trojan-BLI）对深处组织内天然细菌进行生物发光成像及光热治疗的临床前研究，首次将生物发光探针递送进细菌内部，实现活体细菌实时检测，实现高特异性和高灵敏度的近红外成像。该成像系统能够对从细菌性眼内炎患者收集的含有十种病原体的人玻璃体进行体外生物发光成像，并对深层组织中的病原体进行光热治疗。上述研究成果发表于《自然·通讯》。

该论文同样利用ABC糖转运蛋白，开发了高效的体内生物发光成像系统：“特洛伊”-生物发光成像探针，将荧光素酶和荧光素选择性递送到细菌细胞中，直接消耗细菌内部的ATP。