导读：JAK-STAT通路是一种由细胞因子刺激激活的进化上保守的信号通路，使细胞外信号通过细胞膜传递到细胞核，引起DNA转录的变化。JAK-STAT信号通路调节多种细胞功能，包括增殖、迁移、分化和凋亡。重要的是，JAK-STAT信号在免疫功能中也具有重要的调节作用。
近日，浙江大学李兰娟等在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表研究论文“Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer”，本文在先前研究的基础上，对JAK-STAT信号的成分、经典激活和负调控进行了全面研究，并特别强调了JAK-STAT信号传导的免疫调节作用以及JAK-STAT信号通路与某些疾病之间的遗传关联。除此之外，还详细讨论了JAK抑制剂在免疫相关和恶性疾病治疗中的应用，并在一系列临床和临床前试验中总结了其有效性和安全性。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01468-7
JAK-STAT信号的负调节
01
许多调控因子抑制了JAK-STAT信号通路的激活。JAK-STAT调节因子主要有三种类型：细胞因子信号传导抑制因子（SOCSs），活化STATs的蛋白质抑制剂（PIASs）和蛋白质酪氨酸磷酸酶。SOCS家族是减弱JAK-STAT通路的主要信号分子，包括CIS，SOCS1，SOCS2，SOCS3，SOCS4，SOCS5，SOCS6和SOCS7。在结构上，所有的SOCSs都包含一个SH2域和一个SOCS盒。SOCSs可由IL-2、IL-3和IFN-γ等细胞因子诱导。激活的STATs 进入细胞核可增强SOCSs的转录，SOCSs通过阻断 STAT-受体结合、通过N末端激酶抑制结构灭活JAKs或结合和泛素化 JAKs 或 STATs 进行蛋白酶体降解，对 JAK-STAT 信号传导产生负调节作用。负反馈回路由激活的 STAT 对 SOCS转录的积极影响驱动。PIAS系列包括PIAS1、PIAS3、PIASx和PIASy。PIAS可以与STAT相互作用，以防止STAT二聚体或防止STAT二聚体与DNA结合。作为磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶可以与受体相互作用以去磷酸化JAK。蛋白酪氨酸磷酸酶还可以直接去磷酸化STAT二聚体以抑制JAK-STAT信号传导。
JAK-STAT信号通路的规范激活和负调控。
JAK-STAT通路、免疫调节和谱系可塑性
02
细胞因子对体液和细胞免疫反应至关重要。与自身免疫性疾病相关的多种细胞因子，包括IFN，IL和集落刺激因子，主要通过I型和II型细胞因子受体的组合发挥多效性作用。I型和II型细胞因子受体的相互作用可以激活JAK并随后募集STAT以转导来自细胞因子的信号。大量研究表明，细胞因子诱导的JAK-STAT通路激活在免疫细胞的分化和发育以及免疫系统的稳态中起着重要作用。
JAK-STAT信号通路和免疫。大量细胞因子与JAK-STAT通路之间的相互作用影响免疫细胞分化和发育，并发挥免疫调节作用。IFN和IL-12对Th1细胞分化至关重要，并分别通过STAT1和STAT4驱动T-bet基因表达。IL-4通过STAT3上调GATA6基因以激活Th2细胞分化。IL-6 和 TGF 在通过 STAT17 触发 RORt 基因表达的 Th3 细胞分化中起重要作用。IL-6 和 IL-12 通过 STAT3 影响 T 滤泡辅助细胞分化以增加 Bcl-6 转录。IL-2通过STAT5A / B与Foxp3基因的直接组合诱导Treg细胞分化。
此外，多项全基因组关联分析清楚地表明，JAK-STAT通路中的多态性和突变与自身免疫性疾病和免疫介导的癌症有关。
人类疾病中JAK-STAT途径的突变。JAK-STAT通路中的基因突变和基因多态性广泛参与人类疾病的发病机制。致病突变的最常见部位在 JAK 和 STAT 中的 SH2 域内。
研究结论
03
作为主要的规范信号通路，JAK-STAT信号通路将细胞因子激活的细胞外信号转导到细胞核以介导基因表达，从而在一系列细胞过程中发挥不可或缺的功能，特别是具有免疫调节作用的过程。JAK-STAT信号的异常激活是许多疾病（尤其是免疫相关疾病和癌症）的发生和发展的核心。靶向JAK-STAT通路的药物已被FDA批准为某些疾病的替代疗法，并显示出强大的临床益处。目前正在开发大量靶向JAK-STAT途径的新型药物，但仍然几乎没有证据表明选择性JAK抑制剂和泛选择性JAK抑制剂之间的疗效存在差异。目前正在探索在疾病早期阶段使用JAK抑制剂以及与其他常规药物联合使用。
最近的研究表明，一部分患者对JAK抑制剂没有反应，并试图揭示相关的耐药机制。未来的研究应全面了解JAK-STAT通路在疾病发展中的生理和致病机制，旨在确定生物标志物以评估JAK抑制剂的长期疗效和安全性，并优化JAK抑制剂对不同阶段和严重程度的患者的治疗效果，以实现个体化治疗。
总体而言，了解JAK-STAT通路与免疫调节和疾病进展的关联将为治疗各种疾病，特别是免疫相关疾病和癌症提供新的治疗策略。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01468-7
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