山大与哈医大肿瘤医院：可识别乳腺癌患者预后的新策略

导读：新辅助化疗(NACT)之后，一些评估被评为Miller-Payne 三阴性乳腺癌与ypn0(TNBC)患者预后较好，应避免治疗升级。我们的目的是通过评估治疗前免疫表格的空间分布来识别这些患者。

我们对4/5级TNBC患者使用ypn0的Miller-Payne的回顾性研究表明，使用ypn0的Miller-Payne 与4组相比，使用ypn0的Miller-Payne 4组5年无病生存率(DFS, 63.8% vs. 83.0%， p = 0.003)和5年总生存率(OS, 71.0% vs. 85.5%， p = 0.007)均低于使用ypn0的Miller-Payne 5组。在Miller-Payne 在ypn0患者中，高TILS与更好的DFS和OS显著相关(p均)= 0.016)。在空间上，预后较好的Miller通过飞行时间多路离子束成像和蛋白质组学检测-Payne 4、ypn0肿瘤为炎症表，肿瘤中心为CD8+ T细胞为主，远离T细胞的CD68+髓源性细胞少量分散，淋巴细胞活化分子沉积增多。而那些预后不良的患者表现出排除表，CD8很少+ CD14+CD68+CD11c+骨髓细胞密度高，T细胞局限于侵袭性边缘。而那些预后不良的患者表现出排除表，CD8很少+ T细胞局限于侵袭性边缘，CD14+CD68+CD11c+骨髓细胞密度高。基于29种空间免疫表的分类器模型采用随机森林算法建立(AUC = 0.975)用于识别预后良好的Miller-Payne 4型和ypn0型患者。我们还在miller-Payne 在5型和ypn0型患者中观察到类似的特征。综上所述，NACT后TNBC患者Milerer可以评估空间免疫表。-Payne 四、ypn0预后。

https://www.nature.com/articles/s41523-023-00565-8

研究背景

 01 

三阴性乳腺癌(TNBC)雌激素受体缺乏(ER)、孕激素受体(PR)HER2受体对内分泌治疗或抗HER2治疗无反应，导致预后不良。新辅助化疗(NACT)它已成为一些TNBC患者的标准化治疗方法，旨在减少分期付款，实现乳房保护手术，监测治疗敏感性，达到预后目的。根据NACT后的Miller-Payne分级系统，Miller-Payne 5和ypn0(病理完全缓解，pCR，乳腺和腋窝淋巴结无癌症的患者-Payne 4.ypn0(非pcr，肿瘤残留<腋窝淋巴结10%无癌)患者5年无病生存率(DFS)分别为85%和72%，高于Miller-Payne 3-1或ypn+(非pcr，肿瘤残留>10%或腋窝淋巴结残留)患者；DFS分别为66%、60%和55%。Miller-Payne 5型和ypn0型患者5年生存率最高，为95%，Miller-Payne 5年4型和ypn0型患者的总生存率为84.7%。Miller-Payne 5型和ypn0型患者5年生存率最高，为95%，Miller-Payne 4型和ypn0型患者5年总生存率为84.7%。值得注意的是，NACT后达到PCR的患者复发频率较低。未达到PCR时，应对进展风险最高的患者进行升级治疗，并保留临床效果良好的患者。事实上，对于Miller来说，在许多临床试验中-Payne 对于ypn0患者的残留疾病，术后治疗升级总是使用，但有些预后较好的患者应避免这种升级。大多数研究都集中在预测NACT的疗效上，但缺乏预测指标来指导患者的最佳术后策略。

免疫学参数是一个潜在的预测因素，除了单细胞DNA和RNA测序可以预测NACT1后的预后。据报道，在TNBC的新辅助GeparSixto试验中，高应答率和肿瘤浸润淋巴细胞(til)与免疫相关基因有关。大多数免疫细胞类型的存在，包括T细胞、B细胞和髓源性树突状细胞，显然与TNBC的良好预后有关。在此之前，关注MCP的绝对丰度 MRNA数据集，如counter法和相对定量的CIBERSORT法，是分析免疫细胞表型的主要依据。目前，TNBC肿瘤被认为是基于肿瘤浸润免疫细胞的空间组织，免疫浸润丰度低，而“热”丰度高，与OS有关。NACT治疗TNBC肿瘤后，其空间免疫细胞形态(Miller-Payne 4、ypn0)及其与预后的关系尚不清楚。

在这里，我们确定了TILS和TNBC在NACT之后的Miler-Payne 4与ypn0评估的生存相关性。我们已经证明，特定的空间免疫表可能会指示这些患者的预后。

研究过程

 02 

与淋巴细胞相关的临床病理特征

TNBC上发现的TLS被评为Miller-Payne分级4/5和ypn0 (n = 272)NACT方案显示三个类别之间没有差异(p = 0.069)。Miller-Payne TILS和ypn0型患者高于Miller-Payne 4型和ypN0型患者(p < 0.001)。治疗前T1、T2肿瘤患者占77.6%，TILS水平高于T3肿瘤患者(p = 0.026)。淋巴结阴性状态和临床早期(I期和II期)在治疗前也倾向于有更多的TILS渗透(p < 0.001)。年龄、绝经状态、组织学或核分级与TILS无显著相关性。我们对Miller-Payne 四、ypN0病人(n = 187)亚组分析显示治疗前淋巴结状态(p = 0.001)和临床分期(p < 0.001)与TILS相关，在整个组中表现出类似的趋势。

 TNBC后TNBC间质til基线的参数和分布评估为Miller-Payne 4/5, ypN0

淋巴细胞Miller-Payne TNBC预后4/5和ypn0的价值

中位随访时间为60.3个月(5.73-119.83)，5年OS为74.7%。中位DFS和OS分别为89.6 (95% CI 83.506-95.731和95.8个月(95%) CI 90.410-101.214)。Miller-Payne DFS5年，ypn0患者 (83.0% vs. 63.8%， p = 0.003)和OS (85.5% vs. 71.0%， p = 0.07明显优于miller-Payne 四、ypN0病人。

Kaplan-Meier分析TILS患者的预后和Miller-Payne 4/5

研究结果

 03 

基于空间免疫表和预后和抗pd，本文报道 -1.特异性空间免疫表可以作为治疗反应之间的相关性的预测因素，识别一些被评估为Miller的因素-Payne 对于ypn0患者，这些患者预后良好，可避免强化治疗。在临床病理学中，我们关注间质TILS作为预后因素。我们发现，正如前面提到的，NACT被评为Miller-Payne 4/5和ypn0的肿瘤与TILS升高正相关。我们观察到，与低TILS相比，TILS的增加与DFS和OS相关的时间更长，这也被许多临床试验所研究，只有少数例外。在Miller-Payne 在ypn0(非pcr)患者中，TILS与生存有关，但一旦达到pcr (Miller-Payne 5、ypN0)， 由于TILS与PCR的增加显著相关，TILS不再与DFS和OS有关。核分级等影响TILS浸润的因素也具有预后意义。有意义的是，我们发现TILS不是整个组的独立预后因素，而是在Miller中-Payne 在ypn0亚组中具有预后意义。这是为了扩展Miller-Payne 有必要对ypn0患者的空间表特异性进行分类。

许多研究使用单细胞基因组分析来检测免疫细胞的相对丰度，而忽略了它们的空间分布，这可能表明免疫反应和肿瘤异质性之间的复杂相互作用。另一项研究将免疫沙漠的形状定义为缺乏活性免疫细胞，免疫排斥肿瘤含有免疫屏障，炎症肿瘤具有有效的抗肿瘤免疫细胞。基于基因图谱，确定了“免疫沙漠”84个不同的TME特征 (ID)、“边缘受限”(MR)、“完全炎症”(FI)和“基质受限”(SR)。参考这些先驱，我们新颖地实施MIBI-TOF16原位，对空间免疫表进行分类。值得注意的是，预后良好的Miller-Payne 4/5伴ypn0亚组的炎症表以CD4+和CD8为基础+ 特征是T细胞优先接近肿瘤细胞。B细胞和巨噬细胞在肿瘤边界排斥，而CD8在肿瘤中排斥+ T细胞的募集表明抗肿瘤免疫力增强。另一项研究假设炎症表可以重新激活IFNγ和TNFα，而忽略TGFβ和IL-10。具体来说，在Miller中-Payne 在4和ypn0中，激活T细胞的高频率和边界小单核细胞的募集是初始免疫反应的正反馈回路的一部分，预后良好。有趣的是，携带ypn0的Miller-Payne 在4中，T细胞与髓样细胞之间存在空间关系，这表明接近肿瘤细胞是淋巴细胞有效抗肿瘤活性的先决条件，这与预后有关。通过整合显著的空间免疫表，我们建立了良好的分类模型，希望识别不同预后的Miller-Payne 四、ypN0病人。

此外，炎症表具有与T细胞活化和白细胞介素介导相关的信号传导模式的高表达，包括显著的Th1和Th2分化和TNF信号，它们相互关联，最有可能代表上游调节因素，有助于T细胞渗透。Miller-Payne 4/5伴ypn0患者生存率高，T细胞受体信号通路和CD8+ T细胞丰度密切相关。我们还观察到了tgf - β信号活性与p - n0在Miller-Payne T细胞浸润在4中呈负相关，p - N0表现为免疫排斥表。证明肿瘤中含有ypn0，Miller评价为Miller-Payne T淋巴细胞受到相对免疫抑制或不称职。炎症表与IFNN有关、与化学引诱剂相关的白细胞介素和蛋白质的最高表现。在预后来不好的Miller-Payne 在ypn0中观察到的排除表中胶原蛋白的高表达，表明存在物理屏障，以抵抗T细胞浸润。此外，肿瘤的进展与淋巴细胞的浸润有关。例如，带ypn0的Miller-Payne 抗原呈现和干扰素信号传导增加，与PI3K-AKT信号传导减少有关，表现出更好的临床效果。

目前，通过TILS计数对NACT预后进行临床病理评估的准确性受到很大限制。虽然单细胞测序方法可以描述各种免疫细胞，但它昂贵且难以推广，缺乏免疫细胞空间分布的信息。肿瘤细胞靠近活化的T细胞，远离骨髓细胞，是有效抗肿瘤免疫的前提。我们希望通过对连续病理切片的免疫组织化学检查，将这些图像与相应的临床病理切片相匹配，再现肿瘤浸润免疫细胞的空间表特异性特征。空间免疫表的特征有助于识别和评估Miller-Payne 4型ypn0患者预后良好，应避免治疗升级。需要详细制定这种预后评估模式，并在前瞻性研究和长期随访中得到验证。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41523-023-00565-8

注:本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。

(原标题:【Nature子杂志】山东大学和哈尔滨医科大学肿瘤医院:新发现！一种新的策略，可以识别乳腺癌患者的预后)