同济十院孙奋勇、朱小立教授连发两篇《Nat Comm》在DNA技术研究上取得重要突破

DNA作为功能性生物大分子，已被广泛用于医学诊断和疾病治疗等领域。在微观尺度对DNA进行精准操控，是推动DNA应用走向 “精准化”和“智能化”的重要基础。近日，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授、朱小立教授团队在Nature Communications杂志（2022年影响因子：17.694）连续发表两篇DNA技术的最新研究进展，分别在DNA结构模型和DNA计算模型两个DNA底层技术的研究上取得突破，为其今后的精准化和智能化应用奠定了重要基础。

（一）首创柔性核酸折纸技术实现mRNA药物单分子递送

2023年3月10日，同济大学附属第十人民医院孙奋勇、朱小立团队联合同济大学附属同济医院葛步军教授团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Lantern-shaped flexible RNA origami for Smad4 mRNA delivery and growth suppression of colorectal cancer”的研究论文。该研究提出了一种基于柔性核酸折纸技术的mRNA递送新方案。在该方案中，Smad4 mRNA既是核酸药物，也是核酸折纸的骨架，实现了Smad4 mRNA的结直肠癌细胞靶向递送，并显著抑制了结直肠癌的生长进程。

mRNA递送在治疗各种疾病中显示出很高的应用价值，但其有效递送仍是目前的一大挑战。核酸折纸术可以将单链核酸分子折叠压缩至纳米级别，使其具有较线性DNA分子更稳定的理化性质。基于此，研究人员提出了一种用于mRNA递送的灯笼状柔性核酸折纸技术。该核酸折纸由一个靶标mRNA作为支架和两个RGD修饰的环状Staple RNA组成，它们可以将mRNA压缩到纳米级，并促进其被细胞内吞。同时，与经典的核酸折纸不同，该柔性核酸折纸结构保留mRNA的大部分活性区域，从而确保其翻译效率。细胞与动物水平的实验结果显示该策略实现了Smad4 mRNA的结直肠癌细胞靶向递送和胞内Smad4蛋白翻译表达，从而对结直肠癌的生长进程进行有效抑制。该策略为mRNA的精准靶向递送提供了新的方案，也为基于mRNA的结直肠癌治疗提供了新的思路。

（二）构建DNA纳米骰子实现分子计算模拟和操控

2023年4月28日，同济大学附属第十人民医院孙奋勇、朱小立团队联合上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Throwing and manipulating and cheating with a DNA nano-dice”的研究论文。该研究基于立方体结构的DNA框架和氧化石墨烯的特殊性能，构建人工纳米骰子系统，为DNA技术在分子计算模拟提供了新的模型。

骰子投掷，作为一种随机模型，可以通过改变条件来表示不同概率的事件，以执行某些逻辑运算，但在分子尺度上实现这一过程还从未报道。该研究根据DNA立方体结构（骰子）在氧化石墨烯（投掷台）上呈现的荧光信号进行骰子计数，从而模拟骰子投掷过程中不同点数的可能性，并进一步使用熵驱动的链置换反应定向操纵骰子完成点数的人工翻转，或改变骰子微结构引起点数概率的不等事件从而实现“作弊”。研究团队所开发的可控DNA纳米骰子未来有望应用于智能分子器件，在微观尺度执行复杂的任务，如逻辑电路或色彩编码，从而为疾病的智能分子诊断等应用奠定底层基础。